Markører for oksidativt stress diastolisk dysfunksjon (ODDS)

Bakgrunn

Introduksjon:

Forekomsten av kongestiv hjertesvikt (CHF) har økt betydelig. Mellom 1971 og 1994 økte den grove sykehusinnleggelsesraten for hjertesvikt fra 8,2 til 33,8 per 1000, noe som tyder på en markant økning i forekomsten av denne tilstanden.1,2 Videre antyder data fra Framingham-studien at forekomsten av CHF dobles for hvert tiår etter 45,2 år. Omtrent 43 % av individer med CHF har normal systolisk funksjon, eller diastolisk hjertesvikt.3 Forekomsten av diastolisk hjertesvikt er hyppigere hos kvinner og personer med hypertensjon, koronararteriesykdom, overvekt og diabetes mellitus og er assosiert med en betydelig økning i dødelighet.

Diastolisk hjertesvikt og diastolisk dysfunksjon er vanlige lidelser, karakterisert ved forsinket ventrikkelavslapning og økt diastolisk stivhet i fravær av systolisk dysfunksjon. Nitrogenoksid (NO•) kan bidra til patofysiologien til disse lidelsene så vel som mange andre prosesser. I perifert vev er NO en potent vasodilator produsert av endotelceller og antas å mediere vaskulær avslapning som respons på acetylkolin, bradykinin og substans P. I flere dyremodellstudier har endotelproduksjon av NO• forbedret diastolisk venstre ventrikkelfunksjon uforholdsmessig. en betydelig effekt på tidlig utvikling av systolisk trykk. Dette ble vist i ilderpapillære muskler som respons på substans P og rekapitulert i musemodeller ved bruk av en cGMP-analog som surrogat for NO•.

Både diastolisk dysfunksjon og diastolisk hjertesvikt er nært relatert til hypertensjon. Nylig har vi observert økt oksidativt stress og redusert NO• tilgjengelighet i en musemodell som utvikler diastolisk dysfunksjon. Nærmere bestemt, i en deoksykortikosteronindusert hypertensiv mus, der diastolisk dysfunksjon utvikler seg, er det bevis på endotelial nitrogenoksidsyntase (eNOS) dysfunksjon som kan forhindres ved tilsetning av en redusert kofaktor, tetrahydrobiopterin (BH4). Det er velkjent at hypertensjon er assosiert med økt oksidativt stress og BH4-oksidasjon. Når BH4 oksideres, slutter eNOS å lage NO•. Vi tror at når dette skjer i myokard, resulterer mangelen på hjerte NO• i diastolisk dysfunksjon som vil kunne behandles med BH4-tilskudd. En konsekvens av denne hypotesen er at mennesker med diastolisk dysfunksjon vil være mer oksidert enn de case-matchede kontrollene uten diastolisk dysfunksjon (figur 1).

Det er flere måter å måle oksidativt stress hos mennesker. Blant de mest praktiske og minst invasive er å måle lipidperoksider (derivater av reaktive oksygenmetabolitter, dROM), isoprostaner og oksiderte og reduserte glutationforhold. Glutation er en viktig vannfase-antioksidant og essensiell kofaktor for antioksidantenzymer. Det gir beskyttelse for endogene oksygenradikaler. Siden glutation kan eksistere i oksiderte og reduserte former, kan det tjene som en buffer for økt oksidativt stress. Dessuten er de relative mengder av disse to formene en refleksjon av den oksidative tilstanden til mennesker. Nylig har vi sendt inn et manuskript som viser at vi effektivt kan måle oksidativt stress ut av blodet til pasienter og at dette målet skiller mellom personer med uten atrieflimmer, en unormal hjerterytme som det er økende bevis for at oksidativt stress spiller en rolle for. .

Mål:

Basert på diskusjonen ovenfor antar vi at pasienter med diastolisk dysfunksjon vil vise høyere nivåer av oksidativt stress i blodet enn en casematchet kontrollgruppe. Dette vil bli testet ved å sammenligne oksidative stressmarkører fra blodet til pasienter med og uten diastolisk dysfunksjon. Studiedesignet vil være et case-kontrollformat med kontroller tilpasset alder (etter tiår), røyking og diabetes. Hvis hypotesen er sann, kan det føre til nye, mer effektive behandlinger for hjertediastolisk dysfunksjon.