Markörer för oxidativ stress diastolisk dysfunktion (ODDS)

Bakgrund

Introduktion:

Incidensen av kronisk hjärtsvikt (CHF) har ökat markant. Mellan 1971 och 1994 ökade antalet sjukhusinläggningar för hjärtsvikt från 8,2 till 33,8 per 1000, vilket tyder på en markant ökning av förekomsten av detta tillstånd.1,2 Dessutom tyder data från Framingham-studien på att incidensen av CHF fördubblas med varje fortskridande decennium av ålder efter 45,2 Cirka 43 % av individer med CHF har normal systolisk funktion, eller diastolisk hjärtsvikt.3 Förekomsten av diastolisk hjärtsvikt är mer frekvent hos kvinnor och individer med hypertoni, kranskärlssjukdom, fetma och diabetes mellitus och är associerad med en signifikant ökning av dödligheten.

Diastolisk hjärtsvikt och diastolisk dysfunktion är vanliga störningar som kännetecknas av fördröjd ventrikulär avslappning och ökad diastolisk stelhet i frånvaro av systolisk dysfunktion. Kväveoxid (NO•) kan bidra till patofysiologin för dessa störningar såväl som många andra processer. I perifer vävnad är NO en potent vasodilator som produceras av endotelceller och tros förmedla vaskulär avslappning som svar på acetylkolin, bradykinin och substans P. I flera djurmodellstudier har endotelproduktion av NO• oproportionerligt förbättrat den diastoliska vänsterkammarfunktionen utan en betydande effekt på tidig utveckling av systoliskt tryck. Detta visades i illerpapillära muskler som svar på Substans P och recapitulerades i musmodeller med en cGMP-analog som surrogat för NO•.

Både diastolisk dysfunktion och diastolisk hjärtsvikt är intimt relaterade till hypertoni. Nyligen har vi observerat ökad oxidativ stress och minskad NO• tillgänglighet i en musmodell som utvecklar diastolisk dysfunktion. Specifikt, i en deoxikortikosteron-inducerad hypertensiv mus, i vilken diastolisk dysfunktion utvecklas, finns det bevis för endotelial kväveoxidsyntas (eNOS) dysfunktion som kan förhindras genom tillsats av en reducerad kofaktor, tetrahydrobiopterin (BH4). Det är välkänt att hypertoni är förknippat med ökad oxidativ stress och BH4-oxidation. När BH4 oxideras upphör eNOS att göra NO•. Vi tror att när detta händer i hjärtmuskeln leder bristen på hjärt-NO• till diastolisk dysfunktion som kommer att kunna behandlas med BH4-tillskott. En följd av denna hypotes är att människor med diastolisk dysfunktion kommer att vara mer oxiderade än de fallmatchade kontrollerna utan diastolisk dysfunktion (figur 1).

Det finns flera sätt att mäta oxidativ stress hos människor. Bland de mest bekväma och minst invasiva är att mäta lipidperoxider (derivat av reaktiva syremetaboliter, dROM), isoprostaner och oxiderade och reducerade glutationförhållanden. Glutation är en viktig antioxidant i vattenfas och väsentlig kofaktor för antioxidantenzymer. Det ger skydd för endogena syreradikaler. Eftersom glutation kan existera i oxiderade och reducerade former, kan det fungera som en buffert för ökad oxidativ stress. Dessutom är de relativa mängderna av dessa två former en återspegling av människors oxidativa tillstånd. Nyligen har vi lämnat in ett manuskript som visar att vi effektivt kan mäta oxidativ stress ur blodet hos patienter och att denna åtgärd skiljer mellan personer med ett utan förmaksflimmer, en onormal hjärtrytm för vilken det finns växande bevis för att oxidativ stress spelar en roll .

Mål:

Baserat på diskussionen ovan antar vi att patienter med diastolisk dysfunktion kommer att visa högre nivåer av blodoxidativ stress än en fallmatchad kontrollgrupp. Detta kommer att testas genom att jämföra oxidativa stressmarkörer från blodet hos patienter med och utan diastolisk dysfunktion. Studiens design kommer att vara ett fall-kontrollformat med kontroller matchade för ålder (efter decennium), rökning och diabetes. Om hypotesen är sann kan det leda till nya, mer effektiva behandlingar för hjärtdiastolisk dysfunktion.