Marqueurs du dysfonctionnement diastolique lié au stress oxydatif (ODDS)

Arrière-plan

Introduction:

L'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) a considérablement augmenté. Entre 1971 et 1994, le taux brut d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque est passé de 8,2 à 33,8 pour 1000, suggérant une augmentation marquée de la prévalence de cette affection.1,2 De plus, les données de l'étude de Framingham suggèrent que l'incidence de l'ICC double à chaque décennie d'âge après 45,2 Environ 43 % des personnes atteintes d'ICC ont une fonction systolique normale ou une insuffisance cardiaque diastolique.3 L'insuffisance cardiaque diastolique est plus fréquente chez les femmes et les personnes souffrant d'hypertension, de maladie coronarienne, d'obésité et de diabète sucré et est associée à une augmentation significative de la mortalité.

L'insuffisance cardiaque diastolique et la dysfonction diastolique sont des troubles courants, caractérisés par un relâchement ventriculaire retardé et une augmentation de la raideur diastolique en l'absence de dysfonction systolique. L'oxyde nitrique (NO•) peut contribuer à la physiopathologie de ces troubles ainsi qu'à de nombreux autres processus. Dans les tissus périphériques, le NO est un puissant vasodilatateur produit par les cellules endothéliales et on pense qu'il induit la relaxation vasculaire en réponse à l'acétylcholine, à la bradykinine et à la substance P. Dans plusieurs études sur des modèles animaux, la production endothéliale de NO• a amélioré de manière disproportionnée la fonction ventriculaire gauche diastolique sans un effet substantiel sur le développement précoce de la pression systolique. Cela a été démontré dans les muscles papillaires du furet en réponse à la substance P et récapitulé dans des modèles de souris utilisant un analogue de cGMP comme substitut du NO•.

La dysfonction diastolique et l'insuffisance cardiaque diastolique sont intimement liées à l'hypertension. Récemment, nous avons observé une augmentation du stress oxydatif et une diminution de la disponibilité du NO• chez un modèle murin qui développe un dysfonctionnement diastolique. Plus précisément, chez une souris hypertendue induite par la désoxycorticostérone, chez laquelle un dysfonctionnement diastolique se développe, il existe des preuves d'un dysfonctionnement endothélial de l'oxyde nitrique synthase (eNOS) qui peut être prévenu par l'ajout d'un cofacteur réduit, la tétrahydrobioptérine (BH4). Il est bien connu que l'hypertension est associée à une augmentation du stress oxydatif et de l'oxydation du BH4. Lorsque BH4 est oxydé, eNOS cesse de fabriquer NO•. Nous pensons que lorsque cela se produit dans le myocarde, le manque de NO• cardiaque entraîne un dysfonctionnement diastolique qui pourra être traité avec une supplémentation en BH4. Un corollaire de cette hypothèse est que les humains atteints de dysfonction diastolique seront plus oxydés que les témoins appariés sans dysfonction diastolique (figure 1).

Il existe plusieurs façons de mesurer le stress oxydatif chez l'homme. Parmi les plus pratiques et les moins invasives, il y a la mesure des peroxydes lipidiques (dérivés des métabolites réactifs de l'oxygène, dROM), des isoprostanes et des ratios de glutathion oxydé et réduit. Le glutathion est un important antioxydant en phase aqueuse et un cofacteur essentiel pour les enzymes antioxydantes. Il assure une protection des radicaux oxygénés endogènes. Étant donné que le glutathion peut exister sous des formes oxydées et réduites, il peut servir de tampon pour un stress oxydatif accru. De plus, les quantités relatives de ces deux formes sont le reflet de l'état oxydatif de l'homme. Récemment, nous avons soumis un manuscrit montrant que nous pouvons mesurer efficacement le stress oxydatif dans le sang des patients et que cette mesure différencie les personnes sans fibrillation auriculaire, un rythme cardiaque anormal pour lequel il existe de plus en plus de preuves que le stress oxydatif joue un rôle. .

Objectifs:

Sur la base de la discussion ci-dessus, nous émettons l'hypothèse que les patients présentant un dysfonctionnement diastolique présenteront des niveaux de stress oxydatif sanguin plus élevés qu'un groupe témoin apparié. Cela sera testé en comparant les marqueurs de stress oxydatif du sang de patients avec et sans dysfonction diastolique. La conception de l'étude sera un format cas-témoin avec des témoins appariés pour l'âge (par décennie), le tabagisme et le diabète. Si l'hypothèse est vraie, cela pourrait conduire à de nouveaux traitements plus efficaces pour le dysfonctionnement cardiaque diastolique.