Markers van oxidatieve stress Diastolische dysfunctie (ODDS)

Achtergrond

Invoering:

De incidentie van congestief hartfalen (CHF) is aanzienlijk toegenomen. Tussen 1971 en 1994 steeg het ruwe aantal ziekenhuisopnames voor hartfalen van 8,2 naar 33,8 per 1000, wat duidt op een duidelijke stijging van de prevalentie van deze aandoening.1,2 Bovendien suggereren gegevens van de Framingham-studie dat de incidentie van CHF verdubbelt met elke leeftijd die ouder wordt dan 45,2 jaar. Ongeveer 43% van de personen met CHF heeft een normale systolische functie of diastolisch hartfalen.3 Het optreden van diastolisch hartfalen komt vaker voor bij vrouwen en personen met hypertensie, coronaire hartziekte, obesitas en diabetes mellitus en gaat gepaard met een significante toename van de mortaliteit.

Diastolisch hartfalen en diastolische disfunctie zijn veel voorkomende aandoeningen, gekenmerkt door vertraagde ventriculaire relaxatie en verhoogde diastolische stijfheid bij afwezigheid van systolische disfunctie. Stikstofmonoxide (NO•) kan bijdragen aan de pathofysiologie van deze aandoeningen, evenals vele andere processen. In perifeer weefsel is NO een krachtige vasodilatator die wordt geproduceerd door endotheelcellen en er wordt aangenomen dat het vasculaire relaxatie medieert als reactie op acetylcholine, bradykinine en substantie P. In meerdere diermodelstudies heeft de endotheliale productie van NO• de diastolische linkerventrikelfunctie onevenredig versterkt zonder een substantieel effect op de vroege ontwikkeling van de systolische druk. Dit werd aangetoond in papillaire spieren van fretten als reactie op Substantie P en samengevat in muismodellen die een cGMP-analoog gebruikten als surrogaat voor NO•.

Zowel diastolische disfunctie als diastolisch hartfalen zijn nauw verwant aan hypertensie. Onlangs hebben we verhoogde oxidatieve stress en verminderde beschikbaarheid van NO• waargenomen in een muismodel dat diastolische disfunctie ontwikkelt. Met name bij een door deoxycorticosteron geïnduceerde hypertensieve muis, waarbij diastolische disfunctie ontstaat, zijn er aanwijzingen voor endotheliale stikstofoxidesynthase (eNOS) disfunctie die kan worden voorkomen door toevoeging van een gereduceerde cofactor, tetrahydrobiopterine (BH4). Het is algemeen bekend dat hypertensie gepaard gaat met verhoogde oxidatieve stress en BH4-oxidatie. Wanneer BH4 wordt geoxideerd, maakt eNOS geen NO• meer. Wij zijn van mening dat wanneer dit in het myocardium gebeurt, het ontbreken van cardiale NO• leidt tot diastolische disfunctie die behandelbaar is met BH4-suppletie. Een uitvloeisel van deze hypothese is dat mensen met diastolische disfunctie meer geoxideerd zullen zijn dan die case-matched controles zonder diastolische disfunctie (figuur 1).

Er zijn verschillende manieren om oxidatieve stress bij mensen te meten. Een van de handigste en minst invasieve is het meten van lipideperoxiden (derivaten van reactieve zuurstofmetabolieten, dROM's), isoprostanen en geoxideerde en verlaagde glutathionverhoudingen. Glutathion is een belangrijke antioxidant in de waterfase en essentiële cofactor voor antioxidante enzymen. Het biedt bescherming tegen endogene zuurstofradicalen. Omdat glutathion in geoxideerde en gereduceerde vormen kan voorkomen, kan het dienen als buffer voor verhoogde oxidatieve stress. Bovendien zijn de relatieve hoeveelheden van deze twee vormen een weerspiegeling van de oxidatieve toestand van de mens. Onlangs hebben we een manuscript ingediend waaruit blijkt dat we oxidatieve stress effectief kunnen meten in het bloed van patiënten en dat deze meting onderscheid maakt tussen mensen zonder atriumfibrilleren, een abnormale hartslag waarbij er steeds meer aanwijzingen zijn dat oxidatieve stress een rol speelt .

Doelstellingen:

Op basis van de bovenstaande bespreking veronderstellen we dat patiënten met diastolische disfunctie hogere niveaus van oxidatieve stress in het bloed zullen vertonen dan een gematchte controlegroep. Dit zal getest worden door oxidatieve stress markers uit het bloed van patiënten met en zonder diastolische disfunctie te vergelijken. De onderzoeksopzet zal een case-control-indeling zijn met controles die overeenkomen met leeftijd (per decennium), roken en diabetes. Als de hypothese waar is, zou dit kunnen leiden tot nieuwe, effectievere behandelingen voor cardiale diastolische disfunctie.