Markery oxidativního stresu, diastolická dysfunkce (ODDS)

Pozadí

Úvod:

Incidence městnavého srdečního selhání (CHF) významně narůstá. Mezi lety 1971 a 1994 se hrubý počet hospitalizací pro srdeční selhání zvýšil z 8,2 na 33,8 na 1000, což naznačuje výrazný nárůst prevalence tohoto stavu.1,2 Kromě toho údaje z Framinghamské studie naznačují, že výskyt CHF se zdvojnásobuje s každou další dekádou věku po 45,2 Asi 43 % jedinců s CHF má normální systolickou funkci nebo diastolické srdeční selhání.3 Výskyt diastolického srdečního selhání je častější u žen a jedinců s hypertenzí, ischemickou chorobou srdeční, obezitou a diabetes mellitus a je spojen s významným zvýšením mortality.

Diastolické srdeční selhání a diastolická dysfunkce jsou běžné poruchy charakterizované opožděnou relaxací komor a zvýšenou diastolickou ztuhlostí při absenci systolické dysfunkce. Oxid dusnatý (NO•) může přispívat k patofyziologii těchto poruch, stejně jako k mnoha dalším procesům. V periferní tkáni je NO silným vazodilatátorem produkovaným endoteliálními buňkami a předpokládá se, že zprostředkovává vaskulární relaxaci v reakci na acetylcholin, bradykinin a substanci P. V mnoha studiích na zvířecích modelech endoteliální produkce NO• neúměrně zvyšuje diastolickou funkci levé komory bez podstatný vliv na časný vývoj systolického tlaku. To bylo prokázáno u papilárních svalů fretek v reakci na látku P a rekapitulováno na myších modelech s použitím analogu cGMP jako náhrady za NO•.

Jak diastolická dysfunkce, tak diastolické srdeční selhání úzce souvisí s hypertenzí. Nedávno jsme pozorovali zvýšený oxidační stres a sníženou dostupnost NO• na myším modelu, u kterého se rozvine diastolická dysfunkce. Konkrétně u hypertenzní myši indukované deoxykortikosteronem, u které se rozvine diastolická dysfunkce, existují důkazy o dysfunkci endoteliální syntázy oxidu dusnatého (eNOS), které lze předejít přidáním redukovaného kofaktoru, tetrahydrobiopterinu (BH4). Je dobře známo, že hypertenze je spojena se zvýšeným oxidačním stresem a oxidací BH4. Když je BH4 oxidován, eNOS přestává vytvářet NO•. Domníváme se, že když k tomu dojde v myokardu, nedostatek srdečního NO• vede k diastolické dysfunkci, která bude léčitelná suplementací BH4. Důsledkem této hypotézy je, že lidé s diastolickou dysfunkcí budou více oxidováni než kontrolní případy bez diastolické dysfunkce (obrázek 1).

Existuje několik způsobů, jak měřit oxidační stres u lidí. Mezi nejpohodlnější a nejméně invazivní patří měření peroxidů lipidů (derivátů reaktivních kyslíkových metabolitů, dROM), isoprostanů a oxidovaných a redukovaných poměrů glutathionu. Glutathion je důležitý antioxidant ve vodné fázi a nezbytný kofaktor pro antioxidační enzymy. Poskytuje ochranu endogenním kyslíkovým radikálům. Protože glutathion může existovat v oxidované a redukované formě, může sloužit jako pufr pro zvýšený oxidační stres. Navíc relativní množství těchto dvou forem jsou odrazem oxidačního stavu lidí. Nedávno jsme předložili rukopis, který ukazuje, že můžeme účinně měřit oxidační stres z krve pacientů a že toto měření rozlišuje mezi lidmi bez fibrilace síní, abnormálním srdečním tepem, u kterého existuje stále více důkazů, že oxidační stres hraje roli. .

Cíle:

Na základě výše uvedené diskuse předpokládáme, že pacienti s diastolickou dysfunkcí budou vykazovat vyšší hladiny krevního oxidačního stresu než kontrolní skupina s odpovídajícími případy. To bude testováno porovnáním markerů oxidačního stresu z krve pacientů s diastolickou dysfunkcí a bez ní. Studie bude navržena ve formátu případ-kontrola s kontrolami odpovídajícími věku (podle desetiletí), kouření a cukrovce. Pokud je hypotéza pravdivá, mohlo by to vést k nové, účinnější léčbě srdeční diastolické dysfunkce.