Маркеры окислительного стресса Диастолическая дисфункция (ODDS)

Фон

Введение:

Заболеваемость застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) значительно увеличилась. Между 1971 и 1994 годами общая частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности увеличилась с 8,2 до 33,8 на 1000, что свидетельствует о значительном росте распространенности этого состояния.1,2 Кроме того, данные Фремингемского исследования показывают, что заболеваемость ХСН удваивается с каждым десятилетием возраста после 45,2 лет. Около 43% людей с ЗСН имеют нормальную систолическую функцию или диастолическую сердечную недостаточность.3 Возникновение диастолической сердечной недостаточности чаще встречается у женщин и лиц с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, ожирением и сахарным диабетом и связано со значительным увеличением смертности.

Диастолическая сердечная недостаточность и диастолическая дисфункция являются распространенными расстройствами, характеризующимися замедленным расслаблением желудочков и повышенной диастолической жесткостью при отсутствии систолической дисфункции. Оксид азота (NO•) может играть роль в патофизиологии этих расстройств, а также во многих других процессах. В периферических тканях NO является мощным сосудорасширяющим средством, продуцируемым эндотелиальными клетками, и считается, что он опосредует сосудистую релаксацию в ответ на ацетилхолин, брадикинин и субстанцию ​​P. существенное влияние на развитие раннего систолического давления. Это было показано в папиллярных мышцах хорька в ответ на Вещество Р и воспроизведено на моделях мышей с использованием аналога цГМФ в качестве заменителя NO•.

И диастолическая дисфункция, и диастолическая сердечная недостаточность тесно связаны с артериальной гипертензией. Недавно мы наблюдали повышенный окислительный стресс и снижение доступности NO • на модели мышей, у которых развилась диастолическая дисфункция. В частности, у мыши с гипертензией, индуцированной дезоксикортикостероном, у которой развивается диастолическая дисфункция, имеются доказательства дисфункции эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), которую можно предотвратить добавлением восстановленного кофактора, тетрагидробиоптерина (BH4). Хорошо известно, что гипертония связана с повышенным окислительным стрессом и окислением BH4. Когда BH4 окисляется, eNOS перестает производить NO•. Мы полагаем, что когда это происходит в миокарде, недостаток сердечного NO• приводит к диастолической дисфункции, которую можно лечить добавлением BH4. Следствием этой гипотезы является то, что люди с диастолической дисфункцией будут более подвержены окислению, чем люди из контрольной группы без диастолической дисфункции (рис. 1).

Существует несколько способов измерения окислительного стресса у человека. Среди наиболее удобных и наименее инвазивных методов – измерение перекисей липидов (производных активных метаболитов кислорода, dROM), изопростанов, а также соотношений окисленного и восстановленного глутатиона. Глутатион является важным антиоксидантом водной фазы и незаменимым кофактором антиоксидантных ферментов. Обеспечивает защиту от эндогенных кислородных радикалов. Поскольку глутатион может существовать в окисленной и восстановленной формах, он может служить буфером для повышенного окислительного стресса. Более того, относительные количества этих двух форм являются отражением окислительного состояния человека. Недавно мы представили рукопись, показывающую, что мы можем эффективно измерять окислительный стресс в крови пациентов и что эта мера позволяет различать людей без мерцательной аритмии, аномального сердечного ритма, для которого появляется все больше доказательств того, что окислительный стресс играет роль. .

Цели:

Основываясь на приведенном выше обсуждении, мы предполагаем, что пациенты с диастолической дисфункцией будут демонстрировать более высокие уровни окислительного стресса в крови, чем контрольная группа. Это будет проверено путем сравнения маркеров окислительного стресса в крови пациентов с диастолической дисфункцией и без нее. Дизайн исследования будет представлять собой формат «случай-контроль» с контрольной группой, соответствующей возрасту (по десятилетию), курению и диабету. Если гипотеза верна, это может привести к новым, более эффективным методам лечения сердечной диастолической дисфункции.