Markører for oxidativ stress diastolisk dysfunktion (ODDS)

Baggrund

Introduktion:

Forekomsten af ​​kongestiv hjertesvigt (CHF) er steget markant. Mellem 1971 og 1994 steg den grove hospitalsindlæggelsesrate for hjertesvigt fra 8,2 til 33,8 pr. 1000, hvilket tyder på en markant stigning i forekomsten af ​​denne tilstand.1,2 Desuden tyder data fra Framingham-studiet på, at forekomsten af ​​CHF fordobles med hvert fremskredent årti efter 45,2 år. Omkring 43 % af personer med CHF har normal systolisk funktion eller diastolisk hjerteinsufficiens.3 Forekomsten af ​​diastolisk hjertesvigt er hyppigere hos kvinder og personer med hypertension, koronararteriesygdom, fedme og diabetes mellitus og er forbundet med en signifikant stigning i dødeligheden.

Diastolisk hjertesvigt og diastolisk dysfunktion er almindelige lidelser, karakteriseret ved forsinket ventrikulær afslapning og øget diastolisk stivhed i fravær af systolisk dysfunktion. Nitrogenoxid (NO•) kan bidrage til patofysiologien af ​​disse lidelser såvel som mange andre processer. I perifert væv er NO en potent vasodilator produceret af endotelceller og menes at mediere vaskulær afslapning som reaktion på acetylcholin, bradykinin og substans P. I flere dyremodelundersøgelser har endotelproduktion af NO• uforholdsmæssigt forbedret den diastoliske venstre ventrikelfunktion uden at en væsentlig effekt på tidlig udvikling af systolisk tryk. Dette blev vist i ilderpapillære muskler som svar på stof P og rekapituleret i musemodeller ved anvendelse af en cGMP-analog som surrogat for NO•.

Både diastolisk dysfunktion og diastolisk hjertesvigt er tæt forbundet med hypertension. For nylig har vi observeret øget oxidativ stress og nedsat NO• tilgængelighed i en musemodel, der udvikler diastolisk dysfunktion. Specifikt i en deoxycorticosteron-induceret hypertensiv mus, hvor diastolisk dysfunktion udvikler sig, er der tegn på endotelial nitrogenoxidsyntase (eNOS) dysfunktion, som kan forhindres ved tilsætning af en reduceret cofaktor, tetrahydrobiopterin (BH4). Det er velkendt, at hypertension er forbundet med øget oxidativt stress og BH4-oxidation. Når BH4 oxideres, holder eNOS op med at danne NO•. Vi mener, at når dette sker i myokardiet, resulterer manglen på hjerte NO• i diastolisk dysfunktion, som vil kunne behandles med BH4-tilskud. En konsekvens af denne hypotese er, at mennesker med diastolisk dysfunktion vil være mere oxiderede end de tilfælde matchede kontroller uden diastolisk dysfunktion (figur 1).

Der er flere måder at måle oxidativt stress på hos mennesker. Blandt de mest bekvemme og mindst invasive er at måle lipidperoxider (derivater af reaktive oxygenmetabolitter, dROM'er), isoprostaner og oxiderede og reducerede glutathionforhold. Glutathion er en vigtig vandfase-antioxidant og essentiel cofaktor for antioxidantenzymer. Det giver beskyttelse af endogene iltradikaler. Da glutathion kan eksistere i oxiderede og reducerede former, kan det tjene som en buffer for øget oxidativ stress. Desuden er de relative mængder af disse to former en afspejling af menneskers oxidative tilstand. For nylig har vi indsendt et manuskript, der viser, at vi effektivt kan måle oxidativt stress ud af patienters blod, og at dette mål skelner mellem mennesker med et uden atrieflimren, en unormal hjerterytme, for hvilken der er voksende beviser for, at oxidativt stress spiller en rolle. .

Mål:

Baseret på diskussionen ovenfor antager vi, at patienter med diastolisk dysfunktion vil vise højere niveauer af blodoxidativt stress end en casematchet kontrolgruppe. Dette vil blive testet ved at sammenligne oxidative stressmarkører fra blodet hos patienter med og uden diastolisk dysfunktion. Undersøgelsesdesignet vil være et case-kontrolformat med kontroller matchet for alder (efter årti), rygning og diabetes. Hvis hypotesen er sand, kan det føre til nye, mere effektive behandlinger for hjertediastolisk dysfunktion.