Marker für diastolische Dysfunktion durch oxidativen Stress (ODDS)

Hintergrund

Einführung:

Die Inzidenz von dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) hat signifikant zugenommen. Zwischen 1971 und 1994 stieg die rohe Hospitalisierungsrate wegen Herzinsuffizienz von 8,2 auf 33,8 pro 1000, was auf einen deutlichen Anstieg der Prävalenz dieser Erkrankung hindeutet.1,2 Darüber hinaus deuten Daten aus der Framingham-Studie darauf hin, dass sich die Inzidenz von CHF mit jedem fortschreitenden Altersjahrzehnt nach 45,2 verdoppelt Etwa 43 % der Patienten mit CHF haben eine normale systolische Funktion oder diastolische Herzinsuffizienz.3 Das Auftreten einer diastolischen Herzinsuffizienz ist bei Frauen und Personen mit Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit, Fettleibigkeit und Diabetes mellitus häufiger und mit einer signifikanten Erhöhung der Sterblichkeit verbunden.

Diastolische Herzinsuffizienz und diastolische Dysfunktion sind häufige Erkrankungen, die durch verzögerte ventrikuläre Relaxation und erhöhte diastolische Steifigkeit ohne systolische Dysfunktion gekennzeichnet sind. Stickoxid (NO•) kann zur Pathophysiologie dieser Störungen sowie zu vielen anderen Prozessen beitragen. Im peripheren Gewebe ist NO ein potenter Vasodilatator, der von Endothelzellen produziert wird und vermutlich die Gefäßrelaxation als Reaktion auf Acetylcholin, Bradykinin und Substanz P vermittelt einen wesentlichen Einfluss auf die frühsystolische Druckentwicklung. Dies wurde in Papillarmuskeln von Frettchen als Reaktion auf Substanz P gezeigt und in Mausmodellen unter Verwendung eines cGMP-Analogons als Ersatz für NO• rekapituliert.

Sowohl die diastolische Dysfunktion als auch die diastolische Herzinsuffizienz sind eng mit Bluthochdruck verbunden. Kürzlich haben wir in einem Mausmodell, das eine diastolische Dysfunktion entwickelt, einen erhöhten oxidativen Stress und eine verringerte NO•-Verfügbarkeit beobachtet. Insbesondere bei einer Deoxycorticosteron-induzierten hypertensiven Maus, bei der sich eine diastolische Dysfunktion entwickelt, gibt es Hinweise auf eine Dysfunktion der endothelialen Stickoxidsynthase (eNOS), die durch Zugabe eines reduzierten Cofaktors, Tetrahydrobiopterin (BH4), verhindert werden kann. Es ist bekannt, dass Bluthochdruck mit erhöhtem oxidativem Stress und BH4-Oxidation einhergeht. Wenn BH4 oxidiert wird, stellt eNOS die Produktion von NO• ein. Wir glauben, dass, wenn dies im Myokard passiert, der Mangel an Herz-NO• zu einer diastolischen Dysfunktion führt, die mit einer BH4-Supplementierung behandelbar ist. Eine logische Folge dieser Hypothese ist, dass Menschen mit diastolischer Dysfunktion stärker oxidiert werden als die Kontrollpersonen ohne diastolische Dysfunktion (Abbildung 1).

Es gibt mehrere Möglichkeiten, oxidativen Stress beim Menschen zu messen. Zu den bequemsten und am wenigsten invasiv gehören die Messung von Lipidperoxiden (Derivaten von reaktiven Sauerstoffmetaboliten, dROMs), Isoprostanen und oxidierten und reduzierten Glutathionverhältnissen. Glutathion ist ein wichtiges Antioxidans in der Wasserphase und ein essentieller Cofaktor für antioxidative Enzyme. Es bietet Schutz vor körpereigenen Sauerstoffradikalen. Da Glutathion in oxidierter und reduzierter Form vorliegen kann, kann es als Puffer für erhöhten oxidativen Stress dienen. Darüber hinaus spiegeln die relativen Mengen dieser beiden Formen den oxidativen Zustand des Menschen wider. Kürzlich haben wir ein Manuskript eingereicht, das zeigt, dass wir oxidativen Stress im Blut von Patienten effektiv messen können und dass diese Messung zwischen Menschen mit und ohne Vorhofflimmern unterscheidet, einem anormalen Herzschlag, für den es immer mehr Hinweise darauf gibt, dass oxidativer Stress eine Rolle spielt .

Ziele:

Basierend auf der obigen Diskussion stellen wir die Hypothese auf, dass Patienten mit diastolischer Dysfunktion ein höheres Maß an oxidativem Stress im Blut aufweisen werden als eine an den Fall angepasste Kontrollgruppe. Dies wird durch den Vergleich von Markern für oxidativen Stress aus dem Blut von Patienten mit und ohne diastolische Dysfunktion getestet. Das Studiendesign wird ein Fall-Kontroll-Format mit Kontrollen sein, die auf Alter (nach Dekade), Rauchen und Diabetes abgestimmt sind. Wenn die Hypothese zutrifft, könnte sie zu neuen, effektiveren Behandlungen für kardiale diastolische Dysfunktion führen.