Marcadores de Disfunção Diastólica por Estresse Oxidativo (ODDS)

Fundo

Introdução:

A incidência de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) tem aumentado significativamente. Entre 1971 e 1994, a taxa bruta de hospitalização por insuficiência cardíaca aumentou de 8,2 para 33,8 por 1.000, sugerindo um aumento acentuado na prevalência dessa condição.1,2 Além disso, os dados do estudo de Framingham sugerem que a incidência de ICC dobra a cada década de idade após os 45,2 anos. Cerca de 43% dos indivíduos com CHF têm função sistólica normal ou insuficiência cardíaca diastólica.3 A ocorrência de insuficiência cardíaca diastólica é mais frequente em mulheres e indivíduos com hipertensão, doença arterial coronariana, obesidade e diabetes mellitus e está associada a um aumento significativo da mortalidade.

A insuficiência cardíaca diastólica e a disfunção diastólica são distúrbios comuns, caracterizados por atraso no relaxamento ventricular e aumento da rigidez diastólica na ausência de disfunção sistólica. O óxido nítrico (NO•) pode contribuir para a fisiopatologia desses distúrbios, bem como para muitos outros processos. No tecido periférico, o NO é um potente vasodilatador produzido pelas células endoteliais e acredita-se que medeie o relaxamento vascular em resposta à acetilcolina, bradicinina e substância P. Em vários estudos com modelos animais, a produção endotelial de NO• aumentou desproporcionalmente a função diastólica do ventrículo esquerdo sem um efeito substancial no desenvolvimento da pressão sistólica inicial. Isso foi demonstrado em músculos papilares de furão em resposta à Substância P e recapitulado em modelos de camundongos usando um análogo de cGMP como um substituto para NO•.

Tanto a disfunção diastólica quanto a insuficiência cardíaca diastólica estão intimamente relacionadas à hipertensão. Recentemente, observamos aumento do estresse oxidativo e diminuição da disponibilidade de NO• em um modelo de camundongo que desenvolveu disfunção diastólica. Especificamente, em um camundongo hipertenso induzido por desoxicorticosterona, no qual a disfunção diastólica se desenvolve, há evidências de disfunção endotelial da sintase do óxido nítrico (eNOS) que pode ser evitada pela adição de um cofator reduzido, tetrahidrobiopterina (BH4). É bem conhecido que a hipertensão está associada ao aumento do estresse oxidativo e da oxidação de BH4. Quando a BH4 é oxidada, a eNOS deixa de produzir NO•. Acreditamos que quando isso ocorre no miocárdio, a falta de NO• cardíaco resulta em disfunção diastólica que será tratável com suplementação de BH4. Um corolário dessa hipótese é que humanos com disfunção diastólica serão mais oxidados do que aqueles controles pareados sem disfunção diastólica (figura 1).

Existem várias maneiras de medir o estresse oxidativo em humanos. Entre os mais convenientes e menos invasivos estão a medição de peróxidos lipídicos (derivados de metabólitos reativos de oxigênio, dROMs), isoprostanos e proporções de glutationa oxidada e reduzida. A glutationa é um importante antioxidante em fase aquosa e cofator essencial para enzimas antioxidantes. Ele fornece proteção radicais endógenos de oxigênio. Como a glutationa pode existir nas formas oxidada e reduzida, ela pode servir como um tampão para o aumento do estresse oxidativo. Além disso, as quantidades relativas dessas duas formas são um reflexo do estado oxidativo dos seres humanos. Recentemente, submetemos um manuscrito mostrando que podemos medir efetivamente o estresse oxidativo no sangue de pacientes e que essa medida diferencia pessoas sem fibrilação atrial, um batimento cardíaco anormal para o qual há evidências crescentes de que o estresse oxidativo desempenha um papel .

Objetivos.

Com base na discussão acima, levantamos a hipótese de que os pacientes com disfunção diastólica apresentarão níveis mais altos de estresse oxidativo no sangue do que um grupo de controle pareado. Isso será testado comparando marcadores de estresse oxidativo do sangue de pacientes com e sem disfunção diastólica. O desenho do estudo será um formato de caso-controle com controles pareados por idade (por década), tabagismo e diabetes. Se a hipótese for verdadeira, pode levar a novos tratamentos mais eficazes para a disfunção diastólica cardíaca.