Marcatori di disfunzione diastolica da stress ossidativo (ODDS)

Sfondo

Introduzione:

L'incidenza dell'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) è aumentata in modo significativo. Tra il 1971 e il 1994, il tasso grezzo di ospedalizzazione per scompenso cardiaco è aumentato da 8,2 a 33,8 per 1000, suggerendo un marcato aumento della prevalenza di questa condizione.1,2 Inoltre, i dati dello studio Framingham suggeriscono che l'incidenza di CHF raddoppia con ogni decennio di età che avanza dopo i 45,2 Circa il 43% degli individui con CHF ha una funzione sistolica normale o un'insufficienza cardiaca diastolica.3 L'insorgenza di insufficienza cardiaca diastolica è più frequente nelle donne e negli individui con ipertensione, malattia coronarica, obesità e diabete mellito ed è associata a un significativo aumento della mortalità.

L'insufficienza cardiaca diastolica e la disfunzione diastolica sono disturbi comuni, caratterizzati da rilassamento ventricolare ritardato e aumento della rigidità diastolica in assenza di disfunzione sistolica. L'ossido nitrico (NO•) può contribuire alla fisiopatologia di questi disturbi così come a molti altri processi. Nel tessuto periferico, l'NO è un potente vasodilatatore prodotto dalle cellule endoteliali e si pensa che medi il rilassamento vascolare in risposta all'acetilcolina, alla bradichinina e alla sostanza P. In diversi studi su modelli animali, la produzione endoteliale di NO• migliora in modo sproporzionato la funzione ventricolare sinistra diastolica senza un effetto sostanziale sullo sviluppo precoce della pressione sistolica. Ciò è stato dimostrato nei muscoli papillari del furetto in risposta alla sostanza P e ricapitolato in modelli murini utilizzando un analogo del cGMP come surrogato di NO•.

Sia la disfunzione diastolica che l'insufficienza cardiaca diastolica sono intimamente correlate all'ipertensione. Recentemente, abbiamo osservato un aumento dello stress ossidativo e una diminuzione della disponibilità di NO• in un modello murino che sviluppa disfunzione diastolica. In particolare, in un topo iperteso indotto da deossicorticosterone, in cui si sviluppa la disfunzione diastolica, vi è evidenza di disfunzione dell'ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) che può essere prevenuta mediante l'aggiunta di un cofattore ridotto, la tetraidrobiopterina (BH4). È ben noto che l'ipertensione è associata ad un aumento dello stress ossidativo e dell'ossidazione di BH4. Quando BH4 viene ossidato, eNOS cessa di produrre NO•. Riteniamo che quando ciò accade nel miocardio, la mancanza di NO• cardiaco si traduce in una disfunzione diastolica che sarà curabile con l'integrazione di BH4. Un corollario di questa ipotesi è che gli esseri umani con disfunzione diastolica saranno più ossidati rispetto a quei controlli corrispondenti senza disfunzione diastolica (figura 1).

Esistono diversi modi per misurare lo stress ossidativo negli esseri umani. Tra i più convenienti e meno invasivi c'è la misurazione dei perossidi lipidici (derivati ​​dei metaboliti reattivi dell'ossigeno, dROM), degli isoprostani e dei rapporti di glutatione ossidato e ridotto. Il glutatione è un importante antiossidante della fase acquosa e un cofattore essenziale per gli enzimi antiossidanti. Fornisce protezione dai radicali dell'ossigeno endogeno. Poiché il glutatione può esistere in forme ossidate e ridotte, può fungere da tampone per l'aumento dello stress ossidativo. Inoltre, le quantità relative di queste due forme riflettono lo stato ossidativo degli esseri umani. Recentemente, abbiamo presentato un manoscritto che mostra che possiamo misurare efficacemente lo stress ossidativo dal sangue dei pazienti e che questa misura distingue tra persone senza fibrillazione atriale, un battito cardiaco anormale per il quale vi è una crescente evidenza che lo stress ossidativo gioca un ruolo .

Obiettivi:

Sulla base della discussione di cui sopra, ipotizziamo che i pazienti con disfunzione diastolica mostreranno livelli più elevati di stress ossidativo nel sangue rispetto a un gruppo di controllo abbinato al caso. Questo sarà testato confrontando i marcatori di stress ossidativo dal sangue di pazienti con e senza disfunzione diastolica. Il disegno dello studio sarà un formato caso-controllo con controlli abbinati per età (per decennio), fumo e diabete. Se l'ipotesi è vera, potrebbe portare a nuovi trattamenti più efficaci per la disfunzione cardiaca diastolica.