Ribaviriini verenvuotokuumeeseen ja munuaisoireyhtymään Saksassa (HFRS)

Tämä on vaiheen 2 avoin tutkimus IV Ribavirin -hoidon turvallisuudesta henkilöillä, joilla on HFRS, jotka on otettu Landstuhlin alueelliseen lääketieteelliseen keskukseen, Saksaan. Tutkimuksessa seurataan myös IV Ribavirinilla hoidettujen HFRS-potilaiden sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Tutkimuspopulaatioon kuuluvat kaikki koehenkilöt, joilla on todennäköinen tai epäilty kliininen HFRS-diagnoosi ja jotka täyttävät sisääntulokriteerit 7 päivän IV Ribavirin-hoidon ja 28–60 päivän seurantajakson jälkeen ensimmäisen ribaviriiniannoksen jälkeen. Ribaviriinihoidon lisäksi kaikille koehenkilöille annetaan tavanomaista tukevaa ja oireenmukaista hoitoa päätutkijan, hoitavien lääkäreiden tai potilaan hoitoa LRMC:ssä hoitavien konsulttien kliinisen arvion mukaan. Jopa 50 koehenkilöä voitaisiin mahdollisesti ottaa mukaan viiden vuoden ajanjakson aikana, ja arvioitu kertymä on 0–5 henkilöä vuodessa. Erityiset sisällyttämis-/poissulkemis-/suhteelliset poissulkemiskriteerit ovat osa protokollaa. 7 päivän hoidon aikana vaadittavat turvatoimenpiteet sisältävät jatkuvan sydämen seurannan, päivittäisen laboratoriotyön, fyysiset tutkimukset ja elintoiminnot.

Hemorragisen kuumeen ja munuaisoireyhtymän (HFRS) aiheuttavat Bunyaviridae-heimon Hantavirus-suvun virukset. HFRS:ää aiheuttavia hantaviruksia tunnetaan neljä: Hantaan-, Soul-, Puumala- ja Dobrava-virukset. Hantaan-virus on pallomainen, vaipallinen virus, ja se on nimetty Hantavirus-suvun Bunyaviridae-perheen prototyypiksi (Schmaljohn, 1983). Serologiset, morfologiset ja biokemialliset tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä virus on sukua Puumala-virukselle, Soul-virukselle ja muille Hantaviruksille (Schmaljohn, 1985). HFRS saadaan kosketuksesta kroonisesti infektoituneiden jyrsijäisäntien kanssa, yleisimmin tartunnan saaneiden jyrsijän eritteiden (virtsan, syljen ja ulosteiden) hengittämisestä, mutta raportoitu myös jyrsijän puremista. Euroopassa HFRS:n aiheuttavat pääasiassa Puumala- ja Dobrava-virukset, joista Puumala-virus on vastuussa useimmista tapauksista. Puumala-virus, nephropathia epidemican (NE) aiheuttaja Skandinaviassa (myös Ranskassa, Saksassa, Belgiassa, Skotlannissa ja Italiassa), leviää Clethionomys glareolus (mooli) [HFRS manual Niklasson]. Puumala-viruksen aiheuttama HFRS:n kuolleisuusaste on alle 0,5 %. Oliguriaa raportoitiin 40 %:lla tapauksista ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa yleensä 3-9 %:lla [HFRS-käsikirja Lahdevirta]. Saksan Puumala-viruksen aiheuttaman HFRS:n raportti kuitenkin liittyi vakavaan munuaissairauteen, joka vaati dialyysihoitoa 4/15:ssä (26 % tapauksista) [Rasche et al, 2004].

Dobrava-virus, vakavan HFRS-muodon aiheuttaja pääasiassa Balkanin niemimaalla (Unkari, Bulgaria, Albania, entinen Jugoslavia ja Kreikka) mutta myös Venäjällä Uralvuorten länsipuolisilla alueilla, leviää jyrsijäisäntänä Apodemus flavicollis. (keltakaulainen peltohiiri), ja siihen liittyy 5–35 %:n kuolleisuus {HFRS-käsikirja Tatjana; HFRS käsikirja Tkachenko]. Dobrava-viruksesta on saatavilla vähemmän tietoa, mutta sairastuvuuden ja kuolleisuuden odotetaan olevan Hantaan-viruksen aiheuttaman HFRS:n kaltainen tai ehkä vakavampi. Yhdessä Kreikassa tehdyssä HFRS:n tutkimuksessa katsottiin olevan toissijainen Dobrava-virukseen nähden, 37 % tapauksista vaati dialyysihoitoa ja 15 % tapauksista johti kuolemaan (Antoniadis et al, 1989).

Dobrava-viruksen aiheuttama sairaus on samanlainen kuin Hantaan-viruksen aiheuttama sairaus. Puumalan HFRS:llä on kuitenkin pienempi kuolleisuus ja dialyysisuhde, ja erityisesti IV Ribaviriinin riskiä HFRS:n hoidossa on mitattava hoidon hyötyyn nähden. Päätös IND IV Ribavirin -hoidon aloittamisesta perustuu siihen, onko HFRS todennäköisesti Dobrava-virus vs. Puumala-virus, perustuen epidemiologisiin tietoihin aiemmista tai meneillään olevista HFRS-epidemioista kyseisellä maantieteellisellä alueella. Havainnointi tukihoidolla ilman IND IV:n käyttöä Ribaviriini on yleisesti suositeltu Puumala-viruksen aiheuttaman HFRS:n lääketieteellinen hoito Puumala-viruksen aiheuttaman HFRS:n alhaisemman sairastuvuuden ja kuolleisuuden vuoksi.

Suurin osa HFRS-tapauksista Euroopassa on peräisin Puumala- ja Dobrava-viruksista, mutta IV ribaviriinista on saatu pääosin Hantaan- ja Soul-virusten aiheuttamia HFRS-tapauksia Kaakkois-Aasiassa. Kaikki hantavirukset ovat in vitro -herkkiä IV ribaviriinille. Tiedot IV ribaviriinista hantavirusten aiheuttamaan HFRS:ään Euroopassa perustuvat Hantaan- ja Soul-viruksista saatuihin HFRS-kokemuksiin.

Ribaviriini on lisensoitu Yhdysvalloissa aerosolimuodossa lasten vakavien alahengitystieinfektioiden hoitoon ja oraalisena yhdistelmänä yhdistelmä-DNA-tekniikalla toimivan interferoni alfan kanssa kroonisen hepatiitti C -infektion hoitoon. Ribaviriinin suonensisäistä formulaatiota ei ole lisensoitu US IV:ssä. Ribaviriinia HFRS:n hoitoon käytetään IND 16 666:ssa.