Rybawiryna na gorączkę krwotoczną z zespołem nerkowym w Niemczech (HFRS)

Jest to otwarte badanie fazy 2 dotyczące bezpieczeństwa dożylnego leczenia rybawiryną osób z HFRS przyjętych do Regionalnego Centrum Medycznego Landstuhl w Niemczech. Badanie będzie również monitorować zachorowalność i śmiertelność pacjentów z HFRS leczonych dożylnie rybawiryną. Populacja badana będzie obejmowała wszystkich pacjentów z prawdopodobnym lub podejrzewanym klinicznym rozpoznaniem HFRS i spełniających kryteria włączenia z 7-dniowym cyklem dożylnego podawania rybawiryny i 28-60 dniowym okresem obserwacji po pierwszej dawce rybawiryny. Oprócz leczenia rybawiryną wszyscy uczestnicy otrzymają standardową opiekę podtrzymującą i objawową zgodnie z oceną kliniczną głównego badacza, lekarzy prowadzących lub konsultantów zarządzających opieką nad pacjentem w LRMC. Potencjalnie można zapisać do 50 przedmiotów w ciągu pięciu lat, przy oczekiwanym naliczeniu 0-5 przedmiotów rocznie. Szczegółowe kryteria włączenia/wyłączenia/względnego wykluczenia są częścią protokołu. Procedury bezpieczeństwa wymagane podczas 7 dni leczenia obejmują ciągłe monitorowanie pracy serca, codzienną pracę laboratoryjną, badania fizykalne i parametry życiowe.

Gorączka krwotoczna z zespołem nerkowym (HFRS) jest wywoływana przez wirusy z rodzaju Hantavirus z rodziny Bunyaviridae. Istnieją cztery znane Hantawirusy, które powodują HFRS: wirusy Hantaan, Seoul, Puumala i Dobrava. Wirus Hantaan jest kulistym, otoczkowym wirusem i został wyznaczony jako prototyp rodziny Bunyaviridae z rodzaju Hantavirus (Schmaljohn, 1983). Badania serologiczne, morfologiczne i biochemiczne wykazały, że wirus ten jest spokrewniony z wirusem Puumala, wirusem Seoul i innymi Hantawirusami (Schmaljohn, 1985). HFRS jest nabywany przez kontakt z przewlekle zakażonymi żywicielami gryzoni, najczęściej w wyniku wdychania odchodów zakażonych gryzoni (mocz, ślina i kał), ale zgłaszany jest również po ukąszeniach gryzoni. W Europie HFRS jest powodowany głównie przez wirusy Puumala i Dobrava, przy czym za większość przypadków odpowiada wirus Puumala. Wirus Puumala, przyczyna epidemii nefropatii (NE) w Skandynawii (także we Francji, Niemczech, Belgii, Szkocji i we Włoszech), jest przenoszony przez Clethrionomys glitterolus (kret) [instrukcja HFRS Niklasson]. HFRS z wirusa Puumala wiąże się ze śmiertelnością <0,5%. Skąpomocz zgłasza się w 40% przypadków, a ciężką niewydolność nerek obserwuje się na ogół w 3 do 9% przypadków [instrukcja HFRS Lahdevirta]. Jednak raport HFRS dotyczący wirusa Puumala w Niemczech był związany z ciężką chorobą nerek wymagającą dializy w 4/15 (26% przypadków) [Rasche i in., 2004)].

Wirus Dobrava, przyczyna ciężkiej postaci HFRS głównie na Półwyspie Bałkańskim (Węgry, Bułgaria, Albania, była Jugosławia i Grecja), ale także w Rosji na terenach na zachód od Uralu, jest przenoszony przez żywiciela gryzonia Apodemus flavicollis (mysz polna z żółtą szyją) i związane ze wskaźnikiem śmiertelności wynoszącym 5%-35% {instrukcja HFRS Tatjana; Instrukcja HFRS Tkaczenko]. Dostępnych jest mniej danych dotyczących wirusa Dobrava, ale oczekuje się, że zachorowalność i śmiertelność będą podobne do HFRS wywołanych wirusem Hantaan, a być może nawet cięższe. W jednym badaniu HFRS w Grecji uznano za wtórne do wirusa Dobrava, 37% przypadków wymagało dializy, a 15% przypadków zakończyło się śmiercią (Antoniadis i in., 1989).

Choroba wywołana wirusem Dobrava ma podobny przebieg i przebieg jak choroba wywołana wirusem Hantaan. Jednak HFRS z Puumala charakteryzuje się niższą śmiertelnością i mniejszą częstością dializ, a ryzyko dożylnego podania rybawiryny w leczeniu HFRS musi być oceniane w stosunku do korzyści z leczenia. Decyzja o rozpoczęciu IND IV Ribavirin zostanie podjęta na podstawie danych epidemiologicznych dotyczących przeszłych lub trwających ognisk HFRS na tym obszarze geograficznym, czy HFRS będzie prawdopodobnie wirusem Dobrava czy wirusem Puumala. Obserwacja z leczeniem podtrzymującym bez stosowania IND IV Ribavirin jest ogólnie zalecanym postępowaniem medycznym w HFRS wywołanym wirusem Puumala ze względu na mniejszą zachorowalność i śmiertelność związaną z HFRS wywołanym wirusem Puumala.

Podczas gdy większość przypadków HFRS w Europie będzie pochodzić od wirusów Puumala i Dobrava, doświadczenie z rybawiryną dożylną dotyczyło głównie HFRS wywołanego przez wirusy Hantaan i Seoul w Azji Południowo-Wschodniej. Wszystkie hantawirusy wykazują in vitro wrażliwość na rybawirynę dożylną. Dane dotyczące dożylnej rybawiryny w przypadku HFRS wywołanego przez hantawirusy w Europie opierają się na doświadczeniu z HFRS z wirusami Hantaan i Seoul.

Rybawiryna jest zarejestrowana w Stanach Zjednoczonych w postaci aerozolu do leczenia ciężkich infekcji dolnych dróg oddechowych u dzieci oraz w postaci doustnej w połączeniu z rekombinowanym interferonem alfa do leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C. Dożylna postać rybawiryny nie jest zarejestrowana w Stanach Zjednoczonych. IV Rybawiryna do leczenia HFRS jest stosowana pod IND 16,666.