Ribavirine voor hemorragische koorts met niersyndroom in Duitsland (HFRS)

Dit is een open-label fase 2-onderzoek naar de veiligheid van intraveneuze behandeling met ribavirine bij personen met HFRS die zijn opgenomen in het Landstuhl Regional Medical Center, Duitsland. De studie zal ook de morbiditeit en mortaliteit monitoren van proefpersonen met HFRS die behandeld worden met IV Ribavirin. De onderzoekspopulatie omvat alle proefpersonen met een waarschijnlijke of vermoedelijke klinische diagnose van HFRS en die voldoen aan de toelatingscriteria met een kuur van 7 dagen met IV Ribavirine en een follow-upperiode van 28-60 dagen na de eerste dosis Ribavirine. Naast de behandeling met Ribavirine krijgen alle proefpersonen standaard ondersteunende en symptomatische zorg zoals bepaald door het klinisch oordeel van de hoofdonderzoeker, behandelend artsen of adviseurs die de zorg voor de proefpersoon bij LRMC beheren. In een periode van vijf jaar kunnen maximaal 50 proefpersonen worden ingeschreven met een verwachte toename van 0-5 proefpersonen per jaar. Specifieke insluitings-/uitsluitings-/relatieve uitsluitingscriteria maken deel uit van het protocol. Veiligheidsprocedures vereist gedurende 7 dagen behandeling omvatten continue hartbewaking, dagelijks laboratoriumwerk, fysieke onderzoeken en vitale functies.

Hemorragische koorts met renaal syndroom (HFRS) wordt veroorzaakt door virussen van het geslacht Hantavirus van de familie Bunyaviridae. Er zijn vier bekende Hantavirussen die HFRS veroorzaken: Hantaan-, Seoul-, Puumala- en Dobrava-virussen. Het Hantaan-virus is een bolvormig, omhuld virus en is aangewezen als het prototype voor de familie Bunyaviridae van het Hantavirus-geslacht (Schmaljohn, 1983). Serologische, morfologische en biochemische studies hebben aangetoond dat dit virus verwant is aan het Puumala-virus, het Seoul-virus en andere Hantavirussen (Schmaljohn, 1985). HFRS wordt verkregen door contact met chronisch geïnfecteerde gastheren van knaagdieren, meestal door inademing van geïnfecteerde uitwerpselen van knaagdieren (urine, speeksel en uitwerpselen), maar ook gemeld door knaagdierbeten. In Europa wordt HFRS voornamelijk veroorzaakt door Puumala- en Dobrava-virussen, waarbij het Puumala-virus verantwoordelijk is voor de meeste gevallen. Puumala-virus, de oorzaak van nephropathia epidemica (NE) in Scandinavië (ook Frankrijk, Duitsland, België, Schotland en Italië), wordt overgedragen door Clethrionomys glareolus (mol) [HFRS-handleiding Niklasson]. HFRS van het Puumala-virus wordt in verband gebracht met een sterftecijfer van <0,5%. Oligurie wordt gemeld in 40% van de gevallen en ernstige nierinsufficiëntie wordt over het algemeen waargenomen in 3 tot 9% van de gevallen [HFRS-handleiding Lahdevirta]. Een rapport van HFRS vanwege het Puumala-virus in Duitsland werd echter in verband gebracht met ernstige nierziekte die dialyse noodzakelijk maakte in 4/15 (26% gevallen) [Rasche et al, 2004)].

Dobrava-virus, de oorzaak van een ernstige vorm van HFRS, voornamelijk op het Balkan-schiereiland (Hongarije, Bulgarije, Albanië, voormalig Joegoslavië en Griekenland), maar ook in Rusland in gebieden ten westen van het Oeralgebergte, wordt overgedragen door de knaagdiergastheer Apodemus flavicollis (Geelhalsveldmuis), en geassocieerd met een sterftecijfer van 5%-35% {HFRS handleiding Tatjana; HFRS-handleiding Tkachenko]. Er zijn minder gegevens beschikbaar over het Dobrava-virus, maar de morbiditeit en mortaliteit zullen naar verwachting vergelijkbaar zijn met HFRS veroorzaakt door het Hantaan-virus, of misschien ernstiger. In een onderzoek naar HFRS in Griekenland dat als secundair aan het Dobrava-virus werd beschouwd, vereiste 37% van de gevallen dialyse en 15% van de gevallen resulteerde in de dood (Antoniadis et al, 1989).

Ziekte van Dobrava-virus heeft een vergelijkbare ernst en presentatie als ziekte van Hantaan-virus. HFRS van Puumala heeft echter een lager sterftecijfer en dialysecijfer en met name het risico van IV Ribavirine bij de behandeling van HFRS moet worden afgemeten aan het voordeel van de behandeling. De beslissing om te starten met IND IV Ribavirine zal worden gebaseerd op de vraag of de HFRS waarschijnlijk het Dobrava-virus is versus het Puumala-virus, op basis van epidemiologische gegevens van eerdere of lopende uitbraken van HFRS in dat geografische gebied. Observatie met ondersteunende zorg zonder het gebruik van IND IV Ribavirine is de algemeen aanbevolen medische behandeling van HFRS van Puumala-virus vanwege de lagere morbiditeit en mortaliteit geassocieerd met HFRS van Puumala-virus.

Hoewel de meeste gevallen bij HFRS in Europa afkomstig zullen zijn van Puumala- en Dobrava-virussen, is de ervaring met IV-ribavirine voornamelijk met HFRS veroorzaakt door Hantaan- en Seoul-virussen in Zuidoost-Azië. Alle hantavirussen zijn in vitro gevoelig voor IV ribavirine. De gegevens voor i.v. ribavirine voor HFRS veroorzaakt door hantavirussen in Europa zijn gebaseerd op de ervaring met HFRS van Hantaan- en Seoul-virussen.

Ribavirine is in de Verenigde Staten goedgekeurd in aërosolvorm voor de behandeling van ernstige infectie van de onderste luchtwegen bij kinderen en in de orale formulering in combinatie met recombinant interferon-alfa voor de behandeling van chronische hepatitis C-infectie. De intraveneuze formulering van ribavirine is niet goedgekeurd in de V.S. IV Ribavirine voor de behandeling van HFRS wordt gebruikt onder IND 16.666.