Ribavirin mod hæmoragisk feber med nyresyndrom i Tyskland (HFRS)

Dette er et fase 2, åbent studie af sikkerheden ved IV Ribavirin-behandling hos personer med HFRS indlagt på Landstuhl Regional Medical Center, Tyskland. Undersøgelsen vil også overvåge sygeligheden og dødeligheden hos forsøgspersoner med HFRS, som behandles med IV Ribavirin. Studiepopulationen vil omfatte alle forsøgspersoner med en sandsynlig eller formodet klinisk diagnose af HFRS og opfylde adgangskriterier med et 7-dages forløb med IV Ribavirin og en 28-60 dages opfølgningsperiode efter den første dosis af Ribavirin. Ud over behandling med Ribavirin vil alle forsøgspersoner blive givet standard støttende og symptomatisk pleje som bestemt af den kliniske vurdering fra den primære investigator, behandlende læger eller konsulenter, der administrerer forsøgspersonens pleje på LRMC. Op til 50 forsøgspersoner kan potentielt blive indskrevet i en femårig periode med en forventet optjening på 0-5 forsøgspersoner om året. Specifikke kriterier for inklusion/udelukkelse/relativ udelukkelse er en del af protokollen. Sikkerhedsprocedurer, der kræves i løbet af 7 dages behandling, omfatter kontinuerlig hjerteovervågning, dagligt laboratoriearbejde, fysiske undersøgelser og vitale tegn.

Hæmoragisk feber med nyresyndrom (HFRS) er forårsaget af vira i slægten Hantavirus af familien Bunyaviridae. Der er fire kendte Hantavirus, der forårsager HFRS: Hantaan, Seoul, Puumala og Dobrava virus. Hantaan-virus er en sfærisk, indhyllet virus og er blevet udpeget som prototype for Hantavirus-slægten Bunyaviridae (Schmaljohn, 1983). Serologiske, morfologiske og biokemiske undersøgelser har fastslået, at denne virus er relateret til Puumala-virus, Seoul-virus og andre Hantavirus (Schmaljohn, 1985). HFRS erhverves ved kontakt med kronisk inficerede gnaverværter, oftest fra inhalation af inficerede gnaverekskrementer (urin, spyt og afføring), men rapporteres også fra gnaverbid. I Europa er HFRS hovedsageligt forårsaget af Puumala- og Dobrava-virus, hvor Puumala-virus er ansvarlig for de fleste tilfælde. Puumala-virus, årsagen til nephropathia epidemica (NE) i Skandinavien (også Frankrig, Tyskland, Belgien, Skotland og Italien), overføres af Clethrionomys glareolus (mol) [HFRS manual Niklasson]. HFRS fra Puumala virus er forbundet med en dødelighed på <0,5 %. Oliguri er rapporteret i 40 % af tilfældene, og alvorlig nyreinsufficiens ses generelt i 3 til 9 % tilfælde [HFRS manual Lahdevirta]. Imidlertid var en rapport fra HFRS på grund af Puumala-virus i Tyskland forbundet med alvorlig nyresygdom, der nødvendiggjorde dialyse i 4/15 (26 % tilfælde) [Rasche et al, 2004)].

Dobrava-virus, årsagen til en alvorlig form for HFRS hovedsageligt på Balkanhalvøen (Ungarn, Bulgarien, Albanien, det tidligere Jugoslavien og Grækenland), men også i Rusland i områder vest for Uralbjergene, overføres af gnaverværten Apodemus flavicollis (gulhalset markmus), og forbundet med en dødelighed på 5%-35% {HFRS manual Tatjana; HFRS manual Tkachenko]. Der er færre data tilgængelige om Dobrava-virus, men morbiditeten og dødeligheden forventes at svare til HFRS forårsaget af Hantaan-virus, eller måske mere alvorlig. I en undersøgelse af HFRS i Grækenland, der mente at være sekundær til Dobrava-virus, krævede 37% tilfælde dialyse og 15% tilfælde resulterede i død (Antoniadis et al., 1989).

Sygdom fra Dobrava-virus har en lignende sværhedsgrad og præsentation som sygdom fra Hantaan-virus. HFRS fra Puumala har dog en lavere dødsrate og dialyserate, og risikoen for IV Ribavirin i behandling af HFRS skal især måles i forhold til fordelene ved behandlingen. Beslutningen om at starte IND IV Ribavirin vil være baseret på, om HFRS sandsynligvis er Dobrava-virus versus Puumala-virus baseret på epidemiologiske data om tidligere eller igangværende udbrud af HFRS i det geografiske område. Observation med understøttende behandling uden brug af IND IV Ribavirin er den generelt anbefalede medicinske behandling af HFRS fra Puumala virus på grund af den lavere morbiditet og dødelighed forbundet med HFRS fra Puumala virus.

Mens de fleste tilfælde af HFRS i Europa vil være fra Puumala- og Dobrava-vira, har erfaringerne med IV-ribavirin hovedsageligt været med HFRS forårsaget af Hantaan- og Seoul-virus i Sydøstasien. Alle hantavira har in vitro følsomhed over for IV ribavirin. Data for IV ribavirin for HFRS forårsaget af hantavirus i Europa er baseret på erfaringerne med HFRS fra Hantaan og Seoul virus.

Ribavirin er godkendt i USA i aerosolform til behandling af alvorlige nedre luftvejsinfektioner hos børn og i den orale formulering i kombination med rekombinant interferon alfa til behandling af kronisk hepatitis C-infektion. Den intravenøse formulering af ribavirin er ikke godkendt i USA. IV Ribavirin til behandling af HFRS anvendes under IND 16.666.