Ribavirin bei hämorrhagischem Fieber mit Nierensyndrom in Deutschland (HFRS)

Dies ist eine offene Phase-2-Studie zur Sicherheit einer intravenösen Ribavirin-Behandlung bei Personen mit HFRS, die am Landstuhl Regional Medical Center, Deutschland, aufgenommen wurden. Die Studie wird auch die Morbidität und Mortalität von Patienten mit HFRS überwachen, die mit IV Ribavirin behandelt werden. Die Studienpopulation umfasst alle Probanden mit einer wahrscheinlichen oder vermuteten klinischen Diagnose von HFRS und erfüllt die Aufnahmekriterien mit einer 7-tägigen Behandlung mit IV Ribavirin und einer 28- bis 60-tägigen Nachbeobachtungszeit nach der ersten Ribavirin-Dosis. Zusätzlich zur Behandlung mit Ribavirin erhalten alle Probanden eine standardmäßige unterstützende und symptomatische Behandlung, die nach klinischem Urteil des Hauptprüfarztes, der behandelnden Ärzte oder Berater, die die Behandlung des Probanden bei LRMC verwalten, festgelegt wird. Bis zu 50 Probanden könnten möglicherweise in einem Zeitraum von fünf Jahren eingeschrieben werden, wobei pro Jahr 0–5 Probanden erwartet werden. Spezifische Einschluss-/Ausschluss-/relative Ausschlusskriterien sind Teil des Protokolls. Die während der 7-tägigen Behandlung erforderlichen Sicherheitsmaßnahmen umfassen eine kontinuierliche Herzüberwachung, tägliche Laborarbeit, körperliche Untersuchungen und Vitalfunktionen.

Hämorrhagisches Fieber mit renalem Syndrom (HFRS) wird durch Viren der Gattung Hantavirus der Familie Bunyaviridae verursacht. Es gibt vier bekannte Hantaviren, die HFRS verursachen: Hantaan-, Seoul-, Puumala- und Dobrava-Viren. Das Hantaan-Virus ist ein kugelförmiges, umhülltes Virus und wurde als Prototyp für die Hantavirus-Gattungsfamilie Bunyaviridae bezeichnet (Schmaljohn, 1983). Serologische, morphologische und biochemische Studien haben ergeben, dass dieses Virus mit dem Puumala-Virus, dem Seoul-Virus und anderen Hantaviren verwandt ist (Schmaljohn, 1985). HFRS wird durch Kontakt mit chronisch infizierten Nagetierwirten erworben, am häufigsten durch Einatmen von infizierten Nagetierausscheidungen (Urin, Speichel und Kot), aber auch von Nagetierbissen. In Europa wird HFRS hauptsächlich durch Puumala- und Dobrava-Viren verursacht, wobei das Puumala-Virus für die meisten Fälle verantwortlich ist. Das Puumala-Virus, die Ursache von Nephropathia epidemica (NE) in Skandinavien (auch Frankreich, Deutschland, Belgien, Schottland und Italien), wird durch Clethrionomys glareolus (Maulwurf) übertragen [HFRS-Handbuch Niklasson]. HFRS des Puumala-Virus ist mit einer Sterblichkeitsrate von < 0,5 % verbunden. Oligurie wird in 40 % der Fälle berichtet, und eine schwere Niereninsuffizienz wird im Allgemeinen in 3 bis 9 % der Fälle beobachtet [HFRS manual Lahdevirta]. Ein Bericht von HFRS aufgrund des Puumala-Virus in Deutschland war jedoch mit einer schweren Nierenerkrankung verbunden, die in 4 von 15 Fällen (26 % der Fälle) eine Dialyse erforderlich machte [Rasche et al., 2004)].

Das Dobrava-Virus, das hauptsächlich auf der Balkanhalbinsel (Ungarn, Bulgarien, Albanien, ehemaliges Jugoslawien und Griechenland), aber auch in Russland in Gebieten westlich des Uralgebirges eine schwere Form von HFRS verursacht, wird durch den Nagetierwirt Apodemus flavicollis übertragen (Gelbhalsmaus) und mit einer Sterblichkeitsrate von 5 %–35 % assoziiert {HFRS manual Tatjana; HFRS-Handbuch Tkachenko]. Zum Dobrava-Virus sind weniger Daten verfügbar, aber die Morbidität und Mortalität wird voraussichtlich ähnlich wie bei HFRS sein, das durch das Hantaan-Virus verursacht wird, oder vielleicht schwerwiegender sein. In einer Studie über HFRS in Griechenland, die als Folge des Dobrava-Virus angesehen wurde, erforderten 37 % der Fälle eine Dialyse und 15 % der Fälle endeten tödlich (Antoniadis et al., 1989).

Die Erkrankung durch das Dobrava-Virus hat einen ähnlichen Schweregrad und ein ähnliches Erscheinungsbild wie die Erkrankung durch das Hantaan-Virus. HFRS aus Puumala hat jedoch eine niedrigere Sterblichkeits- und Dialyserate, und insbesondere das Risiko von IV Ribavirin bei der Behandlung von HFRS muss gegen den Nutzen der Behandlung abgewogen werden. Die Entscheidung, IND IV Ribavirin zu starten, wird davon abhängen, ob es sich bei dem HFRS wahrscheinlich um ein Dobrava-Virus oder ein Puumala-Virus handelt, basierend auf epidemiologischen Daten vergangener oder laufender HFRS-Ausbrüche in diesem geografischen Gebiet. Die Beobachtung mit unterstützender Behandlung ohne die Verwendung von IND IV Ribavirin ist die allgemein empfohlene medizinische Behandlung von HFRS durch das Puumala-Virus aufgrund der geringeren Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit HFRS durch das Puumala-Virus.

Während die meisten Fälle von HFRS in Europa auf Puumala- und Dobrava-Viren zurückzuführen sind, liegen die Erfahrungen mit i.v. Ribavirin hauptsächlich bei HFRS vor, das durch Hantaan- und Seoul-Viren in Südostasien verursacht wird. Alle Hantaviren haben eine In-vitro-Sensitivität gegenüber IV Ribavirin. Die Daten für i.v. Ribavirin für durch Hantaviren verursachtes HFRS in Europa basieren auf den Erfahrungen mit HFRS durch Hantaan- und Seoul-Viren.

Ribavirin ist in den Vereinigten Staaten in Aerosolform zur Behandlung schwerer Infektionen der unteren Atemwege bei Kindern und in oraler Formulierung in Kombination mit rekombinantem Interferon alpha zur Behandlung einer chronischen Hepatitis-C-Infektion zugelassen. Die intravenöse Formulierung von Ribavirin ist in den USA nicht zugelassen. IV Ribavirin zur Behandlung von HFRS wird unter IND 16.666 verwendet.