Ribavirin för hemorragisk feber med njursyndrom i Tyskland (HFRS)

Detta är en öppen fas 2-studie av säkerheten av IV Ribavirin-behandling hos individer med HFRS inlagda på Landstuhl Regional Medical Center, Tyskland. Studien kommer också att övervaka sjukligheten och dödligheten hos patienter med HFRS som behandlas med IV Ribavirin. Studiepopulationen kommer att inkludera alla försökspersoner med en trolig eller misstänkt klinisk diagnos av HFRS och uppfylla inträdeskriterier med en 7 dagars kur med IV Ribavirin och en 28-60 dagars uppföljningsperiod efter den första dosen av Ribavirin. Förutom behandling med Ribavirin kommer alla försökspersoner att ges standardstödjande och symtomatisk vård enligt den kliniska bedömningen av huvudutredaren, behandlande läkare eller konsulter som hanterar patientens vård vid LRMC. Upp till 50 försökspersoner skulle potentiellt kunna registreras under en femårsperiod med en förväntad ackumulering av 0-5 försökspersoner per år. Specifika kriterier för inkludering/uteslutning/relativ uteslutning är en del av protokollet. Säkerhetsprocedurer som krävs under 7 dagars behandling inkluderar kontinuerlig hjärtövervakning, dagligt labbarbete, fysiska undersökningar och vitala tecken.

Hemorragisk feber med njursyndrom (HFRS) orsakas av virus i släktet Hantavirus av familjen Bunyaviridae. Det finns fyra kända Hantavirus som orsakar HFRS: Hantaan-, Seoul-, Puumala- och Dobrava-virus. Hantaan-virus är ett sfäriskt, höljesvirus och har utsetts till prototypen för Hantavirus-släktet Bunyaviridae (Schmaljohn, 1983). Serologiska, morfologiska och biokemiska studier har fastställt att detta virus är relaterat till Puumala-virus, Seoul-virus och andra Hantavirus (Schmaljohn, 1985). HFRS förvärvas genom kontakt med kroniskt infekterade gnagarvärdar, oftast från inandning av infekterade gnagarexkret (urin, saliv och avföring) men rapporteras också från gnagarbett. I Europa orsakas HFRS främst av Puumala- och Dobrava-virus, med Puumala-virus som ansvarar för de flesta fall. Puumala-virus, orsaken till nephropathia epidemica (NE) i Skandinavien (även Frankrike, Tyskland, Belgien, Skottland och Italien), överförs av Clethrionomys glareolus (mullvad) [HFRS manual Niklasson]. HFRS från Puumala-virus är associerat med en dödlighet på <0,5 %. Oliguri rapporteras i 40 % av fallen, och allvarlig njurinsufficiens observeras i allmänhet i 3 till 9 % fall [HFRS manual Lahdevirta]. En rapport från HFRS på grund av Puumala-virus i Tyskland var dock associerad med allvarlig njursjukdom som nödvändiggjorde dialys i 4/15 (26 % fall) [Rasche et al, 2004)].

Dobravavirus, orsaken till en allvarlig form av HFRS främst på Balkanhalvön (Ungern, Bulgarien, Albanien, fd Jugoslavien och Grekland) men även i Ryssland i områden väster om Uralbergen, överförs av gnagarvärden Apodemus flavicollis (gulhalsad fältmus), och associerad med en dödlighet på 5%-35% {HFRS manual Tatjana; HFRS manual Tkachenko]. Mindre data finns tillgängliga om Dobrava-virus, men sjukligheten och dödligheten förväntas likna HFRS orsakad av Hantaan-virus, eller kanske mer allvarlig. I en studie av HFRS i Grekland som ansågs vara sekundär till Dobrava-virus, krävde 37 % av fallen dialys och 15 % av fallen ledde till döden (Antoniadis et al, 1989).

Sjukdom från Dobrava-virus har en liknande svårighetsgrad och presentation som sjukdom från Hantaan-virus. HFRS från Puumala har dock lägre dödlighet och dialysfrekvens och risken för IV Ribavirin vid behandling av HFRS, i synnerhet, måste mätas mot nyttan av behandlingen. Beslutet att starta IND IV Ribavirin kommer att baseras på om HFRS sannolikt är Dobrava-virus kontra Puumala-virus baserat på epidemiologiska data från tidigare eller pågående utbrott av HFRS i det geografiska området. Observation med stödjande vård utan användning av IND IV Ribavirin är den allmänt rekommenderade medicinska behandlingen av HFRS från Puumala-virus på grund av den lägre sjukligheten och dödligheten i samband med HFRS från Puumala-viruset.

Medan de flesta fall i HFRS i Europa kommer från Puumala- och Dobrava-virus, har erfarenheten av IV-ribavirin främst varit med HFRS orsakad av Hantaan- och Seoul-virus i Sydostasien. Alla hantavirus har in vitro känslighet för IV ribavirin. Data för IV ribavirin för HFRS orsakat av hantavirus i Europa är baserad på erfarenheten med HFRS från Hantaan- och Seoul-virus.

Ribavirin är licensierat i USA i aerosolform för behandling av svår nedre luftvägsinfektion hos barn och i oral formulering i kombination med rekombinant interferon alfa för behandling av kronisk hepatit C-infektion. Den intravenösa formuleringen av ribavirin är inte licensierad i USA. IV Ribavirin för behandling av HFRS används enligt IND 16,666.