Tutkimus NXN-188:n turvallisuudesta ja tehokkuudesta auran aiheuttamien migreenikohtausten akuutissa hoidossa
Vaiheen 2a tutkimus NXN-188:n turvallisuudesta ja tehokkuudesta auran aiheuttamien migreenikohtausten akuutissa hoidossa
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia uutta kemiallista kokonaisuutta, jolla on 5HT-agonistiaktiivisuutta ja typpioksidisyntaasientsyymin (NOS) estokykyä potilailla, jotka kärsivät auramigreenistä. Typpioksidilla on erilaisia rooleja sekä normaaleissa että patologisissa prosesseissa, mukaan lukien verenpaineen säätely, hermovälitys ja makrofagien puolustusjärjestelmät. NO syntetisoidaan kolmella NOS-entsyymin isoformilla: neuronaalinen (n), indusoituva (i) ja endoteeli (e). Neuronaalista NOS:ää (nNOS) löytyy pääasiassa hermosolukudoksesta ja se säätelee muutoksia vasteherkkyydessä ja solun plastisuudessa; iNOS löytyy makrofageista ja muista kudoksista, se tuottaa NO:ta vasteena stressiin ja vammoihin ja on yksi tulehduksen lähde; eNOS löytyy endoteelisoluista, joka on vastuussa verisuonten homeostaasista ja nitroglyseriinihoidon vaikutuksista angina pectoriassa; nitroglyseriini on NO-luovuttaja. NXN-188 inhiboi selektiivisesti nNOS:ää.
On olemassa runsaasti tieteellistä ja kliinistä näyttöä siitä, että NO osallistuu migreenikivun, samoin kuin muiden kiputilojen, joille on ominaista keskusherkistyminen (esim. neuropaattinen kipu), patogeneesiin. NO-luovuttajat, kuten trinitroglyseriini, aiheuttavat päänsärkyä, jota seuraa migreeni migreenipotilailla auralla tai ilman; lisäksi verihiutaleiden nitraatit (signaali lisääntyneestä NO:sta) lisääntyvät ennen migreenikohtausta ja sen aikana. Lisäksi NO-tasojen lisääminen voi tehostaa kipuvasteita eläimillä, mukaan lukien allodynia rotilla; NO on osa useista reiteistä, joissa kipujärjestelmät konvergoivat PNS:ssä ja keskushermostossa ja säätelee useiden lähetinjärjestelmien toimintaa; NO osallistuu keskusherkistymiseen, erityisesti niihin, joihin liittyy NMDA- ja kalsiumkanavia, ja sen uskotaan olevan pääkomponentti neuropaattisten kiputilojen muodostumisessa Ei-spesifisten NOS-estäjien on raportoitu lievittävän migreeniä ja kroonisia jännitystyyppisiä päänsäryjä ihmistutkimuksissa. Eläimillä NOS-estäjät vähentävät kipuun liittyvää käyttäytymistä useissa neuropaattisissa kipumalleissa ja selkäytimen iskemiassa sekä vähentävät kipuun liittyvää käyttäytymistä kemiallisesti indusoiduissa kipumalleissa, erityisesti sekundaarisissa kiputiloissa.
Sentraalisen herkistymisen kehittyminen migreenikohtauksen aikana viittaa NOS-entsyymin hermosolujen isoformin rooliin.
NXN-188 voi sitoutua sekä 5-HT1D- että 5-HT1B-reseptoreihin tehokkuudella, joka on samanlainen kuin sumatriptaani; se myös sitoutuu selektiivisesti nNOS:iin nNOS-inhibitiotasolla, joka on samanlainen kuin L-NMMA. NXN-188:lta puuttuu olennainen eNOS-inhibitio in vitro kloonatuissa ihmisen entsyymimäärityksissä tai ex vivo ihmisen sepelvaltimoissa, ja sen odotetaan olevan tehokas migreenin hoidossa estämällä nNOS-entsyymiä ilman vasokonstriktiivisia vaikutuksia, jotka liittyvät ei-selektiivisiin yhdisteisiin, kuten esim. L-NMMA.
Seuraava tutkimus suoritetaan NXN-188-vasteen tutkimiseksi edelleen henkilöillä, joilla on migreenihistoriaa aura. Tässä tutkimuksessa koehenkilöt hoitavat kahta migreenikohtausta auralla auravaiheen aikana - kerran lumelääkettä ja kerran NXN-188:lla.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Glostrup, Tanska, 2600
- Rekrytointi
- Danish Headache Center
-
Ottaa yhteyttä:
- Anne Werner Hauge, MD
- Sähköposti: ahauge@dadlnet.dk
-
Ottaa yhteyttä:
- Anders Hougaard
- Sähköposti: andhou05@glo.regionh.dk
-
Päätutkija:
- Peer Tfelt-Hansen, MD, Dr Med Sci
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Migreeniä sairastavat mies- tai naispuoliset 18–65-vuotiaat, mukaan lukien
Täyttää seuraavat aurallisen migreenipäänsäryn kriteerit:
- Diagnoosi aurallinen migreeni
Aura, joka koostuu vähintään yhdestä seuraavista, mutta ei lihasheikkoutta tai halvausta:
- Täysin palautuvat näköoireet (esim. välkkyvät valot, täplät, viivat, näön menetys)
- Täysin palautuvat sensoriset oireet (esim. neulat ja puutuminen)
- Täysin palautuva dysfasia (puhehäiriö)
Auralla on vähintään kaksi seuraavista ominaisuuksista:
- Visuaaliset oireet, jotka vaikuttavat vain toiselle näkökentän puolelle ja/tai aistioireet, jotka vaikuttavat vain toiselle puolelle kehoa
- Ainakin yksi aura-oire kehittyy vähitellen yli 5 minuutin aikana ja/tai erilaisia auraoireita esiintyy peräkkäin yli 5 minuutin aikana
- Jokainen oire kestää 5-60 minuuttia
- Vähintään yksi migreenipäänsärky, jossa on aura joka 8. viikko ja joka johtaa kohtalaiseen tai vaikeaan kipuun (4 pisteen kategorisella asteikolla) 2 tunnin sisällä auran puhkeamisesta.
- Auraa seuraava migreenikipu vähintään 75 %:ssa tapauksista
- Potilaan painoindeksi (BMI) on välillä 18-32
Tutkittavan terveydentila on yleisesti ottaen hyvä sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, kliinisen laboratoriotutkimuksen, elintoimintojen [syke (HR) ja verenpaine (BP; 3 minuutin istunnon jälkeen)] ja EKG:n perusteella.
• ALT ei voi olla yli 1,5 kertaa normaalin ylärajaa; kreatiniinin ja urean on oltava normaaleissa rajoissa
- Tutkittavan on kyettävä puhumaan, lukemaan ja ymmärtämään tanskaa tarpeeksi ymmärtääkseen tutkimuksen luonteen, antaakseen kirjallisen tietoisen suostumuksen ja suorittaakseen kaikki tutkimusarvioinnit
- Tutkittava on halukas ja kykenevä täyttämään kaikki protokollassa määritellyt testausvaatimukset
- Kaikki naiset välttävät raskautta vähintään 10 päivää ennen käyntiä 1, tutkimuksen aikana ja enintään 3 kuukautta käynnin 2 jälkeen
Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä luotettavaa ehkäisyä. Luotettava ehkäisymuoto määritellään seuraavasti:
- sterilointi (kohdunpoiston tai kahdenvälisen munanjohtimen ligaation kautta)
- kumppanin sterilointi
- IUD,
- ehkäisypillereitä vakaalla annoksella vähintään kolme kuukautta ennen käyntiä 1 ja kuukauden ajan käynnin 2 jälkeen.
- Medroksiprogesteroniasetaattia (Depo-Provera) tai etonogestreeliä (implanoni) aktiivisena vähintään kolmen kuukauden ajan ennen tutkimusta ja jatkettua antoa riittävän väliajoin, jotta ehkäisyteho säilyy koko tutkimusjakson ajan ja vähintään kuukauden käynnin 2 jälkeen. Miesten on käytettävä kondomia ehkäisynä.
Poissulkemiskriteerit:
- Mikä tahansa kliinisesti merkittävä sairaus, joka estäisi osallistumisen tutkimukseen, tutkijan arvioiden mukaan
- Ovat raskaana tai imettävät
- Merkittäviä neurologisia, maksan, munuaisten, endokriinisiä, sydän- ja verisuonisairauksia, maha-suolikanavan, keuhkojen, reumatologisia, autoimmuuni- tai aineenvaihduntasairauksia
- Sellaisen lääkityksen saaminen, joka tutkijan tai nimetyn henkilön mielestä saattaa aiheuttaa riskin heikentää toleranssia tai noudattamista
- joiden tiedetään tai epäillään käyttävän parhaillaan alkoholia tai huumeita tai heillä on (viimeisten 12 kuukauden aikana) aktiivista alkoholin tai huumeiden väärinkäyttöä
- Osallistuminen toiseen lääke- tai biologiseen tutkimukseen 30 päivän sisällä ennen satunnaistamista tähän tutkimukseen tai osallistumisen aikana tähän tutkimukseen
- Koehenkilöt, jotka eivät tutkijan näkemyksen mukaan pysty tai halua noudattaa kaikkia opintomenettelyjä ja tehdä täydellistä yhteistyötä opintokeskuksen henkilökunnan kanssa
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Kolminkertaistaa
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Päänsäryn vaikeusaste mitattuna 4 pisteen asteikolla (The Headache Severity Score (HSS))
Aikaikkuna: 2 tuntia annostelun jälkeen
|
2 tuntia annostelun jälkeen
|
|
Päänsäryn puuttuminen
Aikaikkuna: 2 tuntia annostelun jälkeen
|
2 tuntia annostelun jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Minkä tahansa tyyppisten haittatapahtumien esiintyminen
Aikaikkuna: 0-48 tuntia annostelun jälkeen
|
0-48 tuntia annostelun jälkeen
|
|
Päänsäryn vaikeusaste mitattuna 4 pisteen asteikolla (The Headache Severity Score (HSS))
Aikaikkuna: 0, 1, 2, 4, 8 ja 24 tuntia annostelun jälkeen
|
0, 1, 2, 4, 8 ja 24 tuntia annostelun jälkeen
|
|
Kliininen vammaisuus mitataan 4 pisteen asteikolla
Aikaikkuna: 0, 1, 2, 4, 8 ja 24 tuntia annostelun jälkeen
|
0, 1, 2, 4, 8 ja 24 tuntia annostelun jälkeen
|
|
Tutkimuslääkkeen kokonaisarviointi
Aikaikkuna: 24 tuntia annostelun jälkeen
|
24 tuntia annostelun jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Peer Tfelt-Hansen, MD, Dr Med Sci, Department of Neurology, Glostrup Hospital, Denmark
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Lassen LH, Christiansen I, Iversen HK, Jansen-Olesen I, Olesen J. The effect of nitric oxide synthase inhibition on histamine induced headache and arterial dilatation in migraineurs. Cephalalgia. 2003 Nov;23(9):877-86. doi: 10.1046/j.1468-2982.2003.00586.x.
- Afridi S, Kaube H, Goadsby PJ. Occipital activation in glyceryl trinitrate induced migraine with visual aura. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005 Aug;76(8):1158-60. doi: 10.1136/jnnp.2004.050633.
- Alderton WK, Cooper CE, Knowles RG. Nitric oxide synthases: structure, function and inhibition. Biochem J. 2001 Aug 1;357(Pt 3):593-615. doi: 10.1042/0264-6021:3570593.
- Burstein R, Collins B, Jakubowski M. Defeating migraine pain with triptans: a race against the development of cutaneous allodynia. Ann Neurol. 2004 Jan;55(1):19-26. doi: 10.1002/ana.10786.
- Costa A, Smeraldi A, Tassorelli C, Greco R, Nappi G. Effects of acute and chronic restraint stress on nitroglycerin-induced hyperalgesia in rats. Neurosci Lett. 2005 Jul 22-29;383(1-2):7-11. doi: 10.1016/j.neulet.2005.03.026. Epub 2005 Apr 18.
- Handy RL, Moore PK. Effects of selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase on carrageenan-induced mechanical and thermal hyperalgesia. Neuropharmacology. 1998;37(1):37-43. doi: 10.1016/s0028-3908(97)00201-3.
- Heinzen EL, Pollack GM. Pharmacodynamics of morphine-induced neuronal nitric oxide production and antinociceptive tolerance development. Brain Res. 2004 Oct 15;1023(2):175-84. doi: 10.1016/j.brainres.2004.07.015.
- Inoue T, Mashimo T, Shibata M, Shibuta S, Yoshiya I. Rapid development of nitric oxide-induced hyperalgesia depends on an alternate to the cGMP-mediated pathway in the rat neuropathic pain model. Brain Res. 1998 May 11;792(2):263-70. doi: 10.1016/s0006-8993(98)00147-4.
- Levy D, Zochodne DW. NO pain: potential roles of nitric oxide in neuropathic pain. Pain Pract. 2004 Mar;4(1):11-8. doi: 10.1111/j.1533-2500.2004.04002.x.
- Martelletti P, D'Alo S, Stirparo G, Rinaldi C, Cifone MG, Giacovazzo M. Modulation of nitric oxide synthase by nitric oxide donor compounds in migraine. Int J Clin Lab Res. 1998;28(2):135-9. doi: 10.1007/s005990050033.
- Mungrue IN, Bredt DS, Stewart DJ, Husain M. From molecules to mammals: what's NOS got to do with it? Acta Physiol Scand. 2003 Oct;179(2):123-35. doi: 10.1046/j.1365-201X.2003.01182.x.
- Naik AK, Tandan SK, Kumar D, Dudhgaonkar SP. Nitric oxide and its modulators in chronic constriction injury-induced neuropathic pain in rats. Eur J Pharmacol. 2006 Jan 13;530(1-2):59-69. doi: 10.1016/j.ejphar.2005.11.029. Epub 2005 Dec 20.
- Osborne MG, Coderre TJ. Effects of intrathecal administration of nitric oxide synthase inhibitors on carrageenan-induced thermal hyperalgesia. Br J Pharmacol. 1999 Apr;126(8):1840-6. doi: 10.1038/sj.bjp.0702508.
- Shimomura T, Murakami F, Kotani K, Ikawa S, Kono S. Platelet nitric oxide metabolites in migraine. Cephalalgia. 1999 May;19(4):218-22. doi: 10.1046/j.1468-2982.1999.019004218.x.
- Taffi R, Vignini A, Lanciotti C, Luconi R, Nanetti L, Mazzanti L, Provinciali L, Silvestrini M, Bartolini M. Platelet membrane fluidity and peroxynitrite levels in migraine patients during headache-free periods. Cephalalgia. 2005 May;25(5):353-8. doi: 10.1111/j.1468-2982.2004.00863.x.
- Tfelt-Hansen P, De Vries P, Saxena PR. Triptans in migraine: a comparative review of pharmacology, pharmacokinetics and efficacy. Drugs. 2000 Dec;60(6):1259-87. doi: 10.2165/00003495-200060060-00003.
- Thomsen LL, Olesen J. Nitric oxide theory of migraine. Clin Neurosci. 1998;5(1):28-33.
- van der Kuy PH, Lohman JJ. The role of nitric oxide in vascular headache. Pharm World Sci. 2003 Aug;25(4):146-51. doi: 10.1023/a:1024800512790.
- Yoon YW, Sung B, Chung JM. Nitric oxide mediates behavioral signs of neuropathic pain in an experimental rat model. Neuroreport. 1998 Feb 16;9(3):367-72. doi: 10.1097/00001756-199802160-00002.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- NXN-188-202
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .