Tutkimus alentuneen toksisuuden myeloablatiivisesta hoito-ohjelmasta napanuoraveren siirrolle lasten AML:ssä

Ensimmäisestä onnistuneesta elinsiirrosta, jossa käytettiin napanuoraverta (UCB) Fanconi-anemiaa sairastavan potilaan hoitoon vuonna 1988 (Gluckman E, 1989), napanuoraverensiirrosta (CBT) on tullut vaihtoehto luuytimen siirrolle (BMT) useiden sairauksien hoitoon. sairaudet. Napanuoraveren soluilla on monia teoreettisia etuja kantasolujen siirtämiseen tarkoitettuina siirteinä vastasyntyneiden solujen kypsymättömyyden vuoksi. Verrattuna aikuisiin UCB-kantasolut tuottavat suurempia in vitro hematopoieettisia pesäkkeitä, pystyvät laajentumaan pitkäaikaisessa viljelmässä in vitro (Ahn HS, 2003). UCB-solujen ominaisuuksien pitäisi teoreettisesti kompensoida suhteellisen alhainen solumäärä, joka saadaan yhdestä UCB-yksiköstä, ja nopean laajenemisen kautta palauttaa myeloabloituneet potilaat, joissa on vähemmän tumallisia soluja (1-2 logaritmia) kuin luuytimessä (Barker JN, 2003- 1).

Viimeaikaiset CBT-tulokset paljastivat, että HLA-yhteensopivalla ja 1-antigeeniin yhteensopimattomalla riippumattomalla CBT:llä oli samanlainen eloonjääminen kuin HLA-yhteensopimattomalla BMT:llä ja sekä soluannos että HLA-erot vaikuttivat CBT:n tulokseen (CIBMTR-tiedot). Mutta CBT:n suurimmat ongelmat olivat siirron epäonnistuminen ja transplantaatioon liittyvä kuolleisuus (TRM), jotka vaaransivat CBT:n tulokset. Koska kantasolujen määrä on pienempi ja immuunisolut ovat epäkypsiä napanuoraveressä kuin luuytimessä, siirrännäinen ja immunologinen palautuminen viivästyvät CBT:ssä kuin BMT:ssä ja nämä CBT:n ominaisuudet johtavat korkeampaan TRM:ään jopa 39 % 100 päivän aikana CBT (Rocha V, 2001). CBT:n varhaiset tulokset raportoivat myös jopa 50 %:sta TRM:stä (Gluckman E, 1997; Rubinstein P, 1998) ja CIBMTR raportoi myös, että TRM:n kumulatiivinen ilmaantuvuus lapsitutkimuksessa on noin 40 %.

Koska TRM on korkeampi CBT:ssä erityisesti tavanomaisen myeloablatiivisen ehdottelun jälkeen, ei-myeloablatiivisia hoito-ohjelmia tutkitaan erityisesti aikuisten CBT:ssä (Barker JN, 2003-2; Chao NJ, 2004). Mutta tutkimukset lasten akuutista leukemiapotilaista eivät ole niin paljon, ja pilottitietomme viittaavat siihen, että CBT ei-myeloablatiivisella ehdolla johti pienempään siirtoon ja leukemiaa estävään vaikutukseen, vaikka sairastuvuus ja kuolleisuus olivat alhaiset (Ahn HS, 2004).

Äskettäin tutkittiin fludarabiiniin perustuvia alentuneen toksisuuden myeloablatiivisia hoito-ohjelmia lupaavilla tuloksilla aikuisen luuytimen tai mobilisoidun perifeerisen verensiirron yhteydessä (Russell JA, 2002; Bornhauser M, 2003; de Lima M, 2004).

Puriinianalogilla, erityisesti fludarabiinilla, on jonkin verran etua syklofosfamidiin verrattuna. Sillä on immunosuppressiivinen ominaisuus, joka mahdollistaa hematopoieettisten kantasolujen kiinnittymisen minimaalisella ekstramudulaarisella toksisuudella. Fludarabiini estää myös alkyloivan aineen aiheuttaman DNA-vaurion korjausmekanismia ja tarjoaa siten synergistisen vaikutuksen, jos se altistuu kohdekudokselle.

Koska fludarabiinin ja myeloablatiivisen busulfaanin annos mahdollisti hyvän siirron ja vähensi toksisuutta luuytimen tai mobilisoidun ääreisveren siirrettäessä, tämä yhdistelmä voisi olla optimaalinen CBT:n hoito-ohjelmalle, jolla on korkea TRM ja pienempi siirrettävyys tavanomaisella myeloablatiivisella ehdoinnilla.

Siirrännäispotentiaalin lisäämiseksi alhaisella TRM-nopeudella lapsipotilaille, joilla on AML, suunnitellaan alentuneen toksisuuden myeloablatiivista hoitoa, joka koostuu fludarabiinista, suonensisäisestä busulfaanista ja tymoglobuliinista CBT:tä varten.