Studie av reducerad toxicitet Myeloablativ konditionering för navelsträngsblodtransplantation vid pediatrisk AML

Sedan den första framgångsrika transplantationen med navelsträngsblod (UCB) för att behandla en patient med Fanconi-anemi 1988 (Gluckman E, 1989), har navelsträngsblodtransplantation (CBT) blivit ett alternativ till benmärgstransplantation (BMT) för att behandla en mängd olika sjukdomar. Navelsträngsblodceller har många teoretiska fördelar som transplantat för stamcellstransplantation på grund av omognaden hos nyfödda celler. Jämfört med vuxna producerar UCB-stamceller större hematopoetiska kolonier in vitro och kan expandera i långtidsodling in vitro (Ahn HS, 2003). UCB-cellers egenskaper bör teoretiskt kompensera för det relativt låga antalet celler som erhålls i en enda UCB-enhet och, genom snabb expansion, rekonstituera myeloablerade patienter med färre kärnförsedda celler (med 1-2 log) än benmärg (Barker JN, 2003- 1).

Nya resultat av KBT avslöjade att HLA-matchad och 1-antigen felmatchad orelaterad KBT hade liknande överlevnad som HLA-matchad orelaterad BMT och både celldosen och HLA-skillnaden påverkade resultatet av KBT (CIBMTR-data). Men de största problemen med KBT var engraftment failure och transplantationsrelaterad mortalitet (TRM) som äventyrade resultaten av KBT. Eftersom antalet stamceller är lägre och immuncellerna är omogna i navelsträngsblod än benmärg, försenas transplantationen och immunologisk återhämtning i KBT än BMT och dessa egenskaper hos KBT resulterar i högre frekvens av TRM upp till 39 % under 100 dagar efter KBT (Rocha V, 2001). Tidiga resultat av KBT rapporterade också upp till 50 % av TRM (Gluckman E, 1997; Rubinstein P, 1998) och CIBMTR rapporterade också att den kumulativa förekomsten av TRM i pediatriska studier är cirka 40 %.

Eftersom TRM är högre i KBT, särskilt efter konventionell myeloablativ konditionering, undersöks icke-myeloablativa konditioneringsregimer speciellt för vuxna KBT (Barker JN, 2003-2; Chao NJ, 2004). Men studier om pediatriska akut leukemipatienter är inte så mycket och våra pilotdata antydde att KBT med icke-myeloablativ konditionering resulterade i lägre engraftment rate och anti-leukemi effekt även om med låg morbiditet och mortalitet (Ahn HS, 2004).

Nyligen har fludarabinbaserade myeloablativa regimer med reducerad toxicitet undersökts med lovande resultat i vuxentransplantation med benmärg eller mobiliserat perifert blod (Russell JA, 2002; Bornhauser M, 2003; de Lima M, 2004).

Purin-analog, i synnerhet fludarabin, har en viss fördel jämfört med cyklofosfamid. Den har immunsuppressiva egenskaper som tillåter intransplantation av hematopoetiska stamceller med minimal extramudullär toxicitet. Fludarabin hämmar också reparationsmekanismen för alkyleringsmedelsinducerad DNA-skada, vilket ger en synergistisk effekt om det förexponeras för målvävnaden.

Eftersom den fludarabin plus myeloablativa dosen av busulfan möjliggjorde bra transplantation och minskad toxicitet vid transplantation med benmärg eller mobiliserat perifert blod, kan denna kombination vara optimal för konditioneringsregimen för KBT, som har hög TRM och lägre transplantationsfrekvens med konventionell myeloablativ konditionering.

För att öka engraftmentpotentialen med låg TRM-frekvens, planeras minskad toxicitet myeloablativ konditionering bestående av fludarabin, intravenös busulfan, tymoglobulin för KBT för pediatriska patienter med AML.