Studio del regime di condizionamento mieloablativo a tossicità ridotta per il trapianto di sangue del cordone ombelicale nella LMA pediatrica

Dal primo trapianto riuscito con sangue del cordone ombelicale (UCB) per il trattamento di un paziente con anemia di Fanconi nel 1988 (Gluckman E, 1989), il trapianto di sangue del cordone ombelicale (CBT) è diventato un'alternativa al trapianto di midollo osseo (BMT) per il trattamento di una varietà di malattie. Le cellule del sangue cordonale hanno molti vantaggi teorici come innesti per il trapianto di cellule staminali a causa dell'immaturità delle cellule neonate. Rispetto agli adulti, le cellule staminali UCB producono colonie ematopoietiche in vitro più grandi, sono in grado di espandersi in colture a lungo termine in vitro (Ahn HS, 2003). Le proprietà delle cellule UCB dovrebbero teoricamente compensare il numero relativamente basso di cellule ottenute in una singola unità UCB e, attraverso una rapida espansione, ricostituire i pazienti mieloablati con meno cellule nucleate (di 1-2 log) rispetto al midollo osseo (Barker JN, 2003- 1).

Risultati recenti della CBT hanno rivelato che la CBT non correlata HLA-matched e 1-antigene non corrispondente ha avuto una sopravvivenza simile a quella del BMT non correlato HLA-matched e sia la dose cellulare che la disparità HLA hanno influenzato l'esito della CBT (dati CIBMTR). Ma i problemi principali della CBT erano il fallimento dell'attecchimento e la mortalità correlata al trapianto (TRM) che compromettevano i risultati della CBT. Poiché il numero di cellule staminali è inferiore e le cellule immunitarie sono immature nel sangue cordonale rispetto al midollo osseo, l'attecchimento e il recupero immunologico sono ritardati nella CBT rispetto alla BMT e queste proprietà della CBT determinano un tasso più elevato di TRM fino al 39% durante 100 giorni dopo CBT (Rocha V, 2001). I primi risultati della CBT riportavano anche fino al 50% di TRM (Gluckman E, 1997; Rubinstein P, 1998) e CIBMTR riportava anche che l'incidenza cumulativa di TRM negli studi pediatrici è di circa il 40%.

Poiché il TRM è più alto nella CBT, specialmente dopo il condizionamento mieloablativo convenzionale, i regimi di condizionamento non mieloablativo sono studiati soprattutto per la CBT degli adulti (Barker JN, 2003-2; Chao NJ, 2004). Ma gli studi sui pazienti pediatrici con leucemia acuta non sono così tanti ei nostri dati pilota hanno suggerito che la CBT con condizionamento non mieloablativo ha portato a un tasso di attecchimento inferiore e ad un effetto anti-leucemico sebbene con bassa morbilità e mortalità (Ahn HS, 2004).

Recentemente, i regimi mieloablativi a tossicità ridotta a base di fludarabina sono stati studiati con risultati promettenti nel trapianto di adulti con midollo osseo o sangue periferico mobilizzato (Russell JA, 2002; Bornhauser M, 2003; de Lima M, 2004).

L'analogo delle purine, in particolare la fludarabina, presenta qualche vantaggio rispetto alla ciclofosfamide. Ha proprietà immunosoppressive che consentono l'attecchimento di cellule staminali ematopoietiche con minima tossicità extramidollare. La fludarabina inibisce anche il meccanismo di riparazione del danno al DNA indotto dall'agente alchilante, fornendo così un effetto sinergico se pre-esposto al tessuto bersaglio.

Poiché la fludarabina più la dose mieloablativa di busulfan ha consentito un buon attecchimento e una ridotta tossicità nel trapianto con midollo osseo o sangue periferico mobilizzato, questa combinazione potrebbe essere ottimale per il regime di condizionamento per la CBT, che ha un TRM elevato e un tasso di attecchimento inferiore con il condizionamento mieloablativo convenzionale.

Per aumentare il potenziale di attecchimento con un basso tasso di TRM, è previsto un condizionamento mieloablativo a tossicità ridotta composto da fludarabina, busulfan per via endovenosa, timoglobulina per la CBT per i pazienti pediatrici con AML.