Undersøgelse af reduceret toksicitet Myeloablativt konditioneringsregime for navlestrengsblodtransplantation i pædiatrisk AML

Siden den første vellykkede transplantation med navlestrengsblod (UCB) til behandling af en patient med Fanconi-anæmi i 1988 (Gluckman E, 1989), er navlestrengsblodtransplantation (CBT) blevet et alternativ til knoglemarvstransplantation (BMT) til behandling af en række forskellige sygdomme. Navlestrengsblodceller har mange teoretiske fordele som transplantater til stamcelletransplantation på grund af umodenhed af nyfødte celler. Sammenlignet med voksne producerer UCB-stamceller større in vitro hæmatopoietiske kolonier, er i stand til at ekspandere i langtidskultur in vitro (Ahn HS, 2003). UCB-cellernes egenskaber bør teoretisk kompensere for det relativt lave antal celler opnået i en enkelt UCB-enhed og gennem hurtig udvidelse rekonstituere myeloablerede patienter med færre kerneceller (med 1-2 log) end knoglemarv (Barker JN, 2003- 1).

Nylige resultater af CBT afslørede, at HLA-matchet og 1-antigen mismatchet urelateret CBT havde lignende overlevelse som HLA-matchet urelateret BMT, og både celledosis og HLA-disparitet påvirkede resultatet af CBT (CIBMTR-data). Men de største problemer ved CBT var engraftmentsvigt og transplantationsrelateret dødelighed (TRM), der kompromitterede resultaterne af CBT. Da antallet af stamceller er lavere, og immunceller er umodne i navlestrengsblod end knoglemarv, forsinkes engraftment og immunologisk genopretning i CBT end BMT, og disse egenskaber af CBT resulterer i højere frekvens af TRM op til 39 % i løbet af 100 dage efter CBT (Rocha V, 2001). Tidlige resultater af CBT rapporterede også op til 50 % af TRM (Gluckman E, 1997; Rubinstein P, 1998) og CIBMTR rapporterede også, at den kumulative forekomst af TRM i pædiatriske undersøgelser er omkring 40 %.

Da TRM er højere i CBT, især efter konventionel myeloablativ konditionering, undersøges ikke-myeloablative konditioneringsregimer især for voksne CBT (Barker JN, 2003-2; Chao NJ, 2004). Men undersøgelser om pædiatriske akut leukæmipatienter er ikke så meget, og vores pilotdata antydede, at CBT med ikke-myeloablativ konditionering resulterede i lavere engraftment rate og anti-leukæmisk effekt, selvom med lav morbiditet og dødelighed (Ahn HS, 2004).

For nylig blev fludarabin-baserede myeloablative regimer med reduceret toksicitet undersøgt med lovende resultat i voksentransplantation med knoglemarv eller mobiliseret perifert blod (Russell JA, 2002; Bornhauser M, 2003; de Lima M, 2004).

Purin-analog, især fludarabin, har en vis fordel i forhold til cyclophosphamid. Det har immunsuppressive egenskaber, der tillader indpodning af hæmatopoietiske stamceller med minimal ekstramudullær toksicitet. Fludarabin hæmmer også reparationsmekanismen af ​​alkyleringsmiddel-induceret DNA-skade, hvilket giver en synergistisk effekt, hvis det præ-eksponeres for målvævet.

Da den fludarabin plus myeloablative dosis af busulfan tillod god engraftment og reduceret toksicitet ved transplantation med knoglemarv eller mobiliseret perifert blod, kunne denne kombination være optimal til konditioneringsregimet for CBT, som har høj TRM og lavere engraftmentrate med konventionel myeloablativ konditionering.

For at øge engraftment-potentialet med lav TRM-hastighed, er der planlagt reduceret toksicitet myeloablativ konditionering bestående af fludarabin, intravenøs busulfan, thymoglobulin til CBT til pædiatriske patienter med AML.