Estudo do Regime de Condicionamento Mieloablativo de Toxicidade Reduzida para Transplante de Sangue de Cordão em LMA Pediátrica

Desde o primeiro transplante bem-sucedido usando sangue do cordão umbilical (UCB) para tratar um paciente com anemia de Fanconi em 1988 (Gluckman E, 1989), o transplante de sangue do cordão umbilical (CBT) tornou-se uma alternativa ao transplante de medula óssea (BMT) para tratar uma variedade de doenças. As células do cordão umbilical têm muitas vantagens teóricas como enxertos para transplante de células-tronco devido à imaturidade das células recém-nascidas. Comparadas aos adultos, as células-tronco do SCU produzem maiores colônias hematopoiéticas in vitro, são capazes de se expandir em cultura in vitro de longo prazo (Ahn HS, 2003). As propriedades das células do SCU devem teoricamente compensar o número relativamente baixo de células obtidas em uma única unidade do SCU e, por meio de rápida expansão, reconstituir pacientes mieloablados com menos células nucleadas (por 1-2 logs) do que a medula óssea (Barker JN, 2003- 1).

Resultados recentes de CBT revelaram que TCC não relacionado com HLA compatível e 1 antígeno incompatível teve sobrevida semelhante ao BMT não relacionado compatível com HLA e tanto a dose celular quanto a disparidade de HLA influenciaram o resultado da CBT (dados CIBMTR). Mas os principais problemas da TCC foram a falha do enxerto e a mortalidade relacionada ao transplante (TRM) que comprometia os resultados da TCC. Como o número de células-tronco é menor e as células imunes são imaturas no sangue do cordão umbilical do que na medula óssea, o enxerto e a recuperação imunológica são retardados na TCC do que no BMT e essas propriedades da TCC resultam em uma taxa mais alta de TRM de até 39% durante 100 dias após CBT (Rocha V, 2001). Os primeiros resultados da TCC também relataram até 50% de TRM (Gluckman E, 1997; Rubinstein P, 1998) e o CIBMTR também relatou que a incidência cumulativa de TRM em estudo pediátrico é de cerca de 40%.

Como o TRM é maior na TCC especialmente após o condicionamento mieloablativo convencional, os regimes de condicionamento não mieloablativos são investigados especialmente para a TCC em adultos (Barker JN, 2003-2; Chao NJ, 2004). Mas os estudos sobre pacientes pediátricos com leucemia aguda não são muitos e nossos dados piloto sugeriram que a TCC com condicionamento não mieloablativo resultou em menor taxa de enxerto e efeito antileucêmico, embora com baixa morbidade e mortalidade (Ahn HS, 2004).

Recentemente, regimes mieloablativos de toxicidade reduzida baseados em fludarabina foram investigados com resultados promissores em transplante de medula óssea ou sangue periférico mobilizado em adultos (Russell JA, 2002; Bornhauser M, 2003; de Lima M, 2004).

O análogo de purina, em particular a fludarabina, tem alguma vantagem sobre a ciclofosfamida. Possui propriedade imunossupressora que permite o enxerto de células-tronco hematopoiéticas com mínima toxicidade extramudular. A fludarabina também inibe o mecanismo de reparação de danos no ADN induzidos por agentes alquilantes, proporcionando assim um efeito sinérgico se pré-exposto ao tecido alvo.

Como a fludarabina mais a dose mieloablativa de busulfan permitiu boa enxertia e reduziu a toxicidade em transplante com medula óssea ou sangue periférico mobilizado, essa combinação poderia ser ótima para o regime de condicionamento para TCC, que apresenta alto TRM e menor taxa de enxertia com condicionamento mieloablativo convencional.

Para aumentar o potencial de enxerto com baixa taxa de TRM, o condicionamento mieloablativo de toxicidade reduzida composto por fludarabina, busulfan intravenoso e timoglobulina para TCC está planejado para pacientes pediátricos com LMA.