Badanie schematu kondycjonowania mieloablacyjnego o zmniejszonej toksyczności w przypadku przeszczepu krwi pępowinowej u dzieci z AML

Od pierwszego udanego przeszczepu krwi pępowinowej (UCB) w leczeniu pacjenta z niedokrwistością Fanconiego w 1988 r. (Gluckman E, 1989), przeszczep krwi pępowinowej (CBT) stał się alternatywą dla przeszczepu szpiku kostnego (BMT) w leczeniu różnych choroby. Komórki krwi pępowinowej mają wiele teoretycznych zalet jako przeszczepy do przeszczepów komórek macierzystych ze względu na niedojrzałość nowonarodzonych komórek. W porównaniu z dorosłymi, komórki macierzyste UCB wytwarzają większe kolonie hematopoetyczne in vitro, są zdolne do namnażania się w długotrwałej hodowli in vitro (Ahn HS, 2003). Właściwości komórek UCB powinny teoretycznie zrekompensować stosunkowo małą liczbę komórek uzyskanych w pojedynczej jednostce UCB i, poprzez szybką ekspansję, odtworzyć pacjentów po mieloablacji z mniejszą liczbą komórek jądrzastych (o 1-2 log) niż szpik kostny (Barker JN, 2003- 1).

Niedawne wyniki CBT ujawniły, że niepowiązana CBT dopasowana pod względem HLA i niedopasowana pod względem 1 antygenu miała podobne przeżycie jak niepowiązana BMT dopasowana pod względem HLA, a zarówno dawka komórek, jak i rozbieżność HLA wpłynęły na wynik CBT (dane CIBMTR). Ale głównymi problemami CBT były niepowodzenia wszczepienia i śmiertelność związana z przeszczepami (TRM), które zagroziły wynikom CBT. Ponieważ liczba komórek macierzystych jest mniejsza, a komórki odpornościowe są niedojrzałe we krwi pępowinowej niż w szpiku kostnym, wszczepienie i odbudowa immunologiczna są opóźnione w CBT niż w BMT, a te właściwości CBT skutkują wyższym odsetkiem TRM do 39% w ciągu 100 dni po CBT (Rocha V, 2001). Wczesne wyniki CBT wykazały również do 50% TRM (Gluckman E, 1997; Rubinstein P, 1998), a CIBMTR również wykazało, że skumulowana częstość występowania TRM w badaniach pediatrycznych wynosi około 40%.

Ponieważ TRM jest wyższy w CBT, zwłaszcza po konwencjonalnym kondycjonowaniu mieloablacyjnym, badane są schematy kondycjonowania niemieloablacyjnego, zwłaszcza w CBT dorosłych (Barker JN, 2003-2; Chao NJ, 2004). Ale badania dotyczące pacjentów z ostrą białaczką dziecięcą nie są tak liczne, a nasze dane pilotażowe sugerują, że CBT z kondycjonowaniem niemieloablacyjnym skutkowało niższym odsetkiem wszczepienia i efektem przeciwbiałaczkowym, chociaż z niską zachorowalnością i śmiertelnością (Ahn HS, 2004).

Ostatnio badano schematy mieloablacyjne o zmniejszonej toksyczności oparte na fludarabinie, uzyskując obiecujące wyniki w przeszczepie szpiku kostnego lub mobilizowanej krwi obwodowej u dorosłych (Russell JA, 2002; Bornhauser M, 2003; de Lima M, 2004).

Analog purynowy, w szczególności fludarabina, ma pewną przewagę nad cyklofosfamidem. Ma właściwości immunosupresyjne, które umożliwiają wszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych przy minimalnej toksyczności pozaśluzówkowej. Fludarabina hamuje również mechanizm naprawy uszkodzeń DNA wywołanych przez środek alkilujący, zapewniając w ten sposób efekt synergistyczny, jeśli zostanie wcześniej narażony na działanie tkanki docelowej.

Ponieważ fludarabina i mieloablacyjna dawka busulfanu pozwoliły na dobre wszczepienie i zmniejszoną toksyczność w przypadku przeszczepu szpiku kostnego lub mobilizowanej krwi obwodowej, ta kombinacja może być optymalna dla schematu kondycjonowania dla CBT, który ma wysoki TRM i niższy wskaźnik wszczepienia z konwencjonalnym kondycjonowaniem mieloablacyjnym.

Aby zwiększyć potencjał wszczepienia przy niskim wskaźniku TRM, u dzieci z AML planuje się zmniejszenie toksyczności kondycjonowania mieloablacyjnego złożonego z fludarabiny, dożylnego busulfanu, tymoglobuliny do CBT.