Untersuchung des myeloablativen Konditionierungsschemas mit reduzierter Toxizität für die Nabelschnurbluttransplantation bei pädiatrischer AML

Seit der ersten erfolgreichen Transplantation mit Nabelschnurblut (UCB) zur Behandlung eines Patienten mit Fanconi-Anämie im Jahr 1988 (Gluckman E, 1989) hat sich die Nabelschnurbluttransplantation (CBT) zu einer Alternative zur Knochenmarktransplantation (KMT) zur Behandlung einer Vielzahl von entwickelt Krankheiten. Nabelschnurblutzellen haben aufgrund der Unreife neugeborener Zellen viele theoretische Vorteile als Transplantate für die Stammzelltransplantation. Im Vergleich zu Erwachsenen produzieren UCB-Stammzellen in vitro größere hämatopoetische Kolonien, die sich in einer Langzeitkultur in vitro vermehren können (Ahn HS, 2003). Die Eigenschaften von UCB-Zellen sollten theoretisch die relativ geringe Anzahl von Zellen kompensieren, die in einer einzigen UCB-Einheit erhalten werden, und durch schnelle Expansion myeloablatierte Patienten mit weniger kernhaltigen Zellen (um 1-2 log) als Knochenmark rekonstituieren (Barker JN, 2003- 1).

Jüngste Ergebnisse von CBT zeigten, dass HLA-abgestimmte und 1-Antigen-fehlangepasste nicht verwandte CBT eine ähnliche Überlebenszeit wie HLA-abgestimmte nicht verwandte BMT hatten und sowohl die Zelldosis als auch die HLA-Disparität das Ergebnis von CBT beeinflussten (CIBMTR-Daten). Die Hauptprobleme der CBT waren jedoch das Scheitern der Transplantation und die transplantationsbedingte Mortalität (TRM), die die Ergebnisse der CBT beeinträchtigten. Da die Anzahl der Stammzellen im Nabelschnurblut geringer und die Immunzellen unreif sind als im Knochenmark, sind die Transplantation und die immunologische Erholung bei CBT verzögert als bei BMT, und diese Eigenschaften von CBT führen zu einer höheren TRM-Rate von bis zu 39 % während 100 Tagen danach CBT (Rocha V, 2001). Frühe Ergebnisse von CBT berichteten auch von bis zu 50 % TRM (Gluckman E, 1997; Rubinstein P, 1998) und CIBMTR berichtete auch, dass die kumulative Inzidenz von TRM in pädiatrischen Studien etwa 40 % beträgt.

Da die TRM bei CBT höher ist, insbesondere nach konventioneller myeloablativer Konditionierung, werden nicht-myeloablative Konditionierungsschemata insbesondere für CBT bei Erwachsenen untersucht (Barker JN, 2003-2; Chao NJ, 2004). Aber Studien über pädiatrische Patienten mit akuter Leukämie sind nicht so sehr und unsere Pilotdaten deuteten darauf hin, dass CBT mit nicht-myeloablativer Konditionierung zu einer geringeren Transplantationsrate und antileukämischen Wirkung führte, obwohl mit geringer Morbidität und Mortalität (Ahn HS, 2004).

Kürzlich wurden auf Fludarabin basierende myeloablative Regime mit reduzierter Toxizität mit vielversprechenden Ergebnissen bei erwachsenen Transplantationen mit Knochenmark oder mobilisiertem peripherem Blut untersucht (Russell JA, 2002; Bornhauser M, 2003; de Lima M, 2004).

Purin-Analogon, insbesondere Fludarabin, hat einige Vorteile gegenüber Cyclophosphamid. Es hat immunsuppressive Eigenschaften, die die Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen mit minimaler extramudullärer Toxizität ermöglichen. Fludarabin hemmt auch den Reparaturmechanismus von DNA-Schäden, die durch Alkylierungsmittel verursacht werden, und bietet so einen synergistischen Effekt, wenn es dem Zielgewebe vorab ausgesetzt wird.

Da Fludarabin plus myeloablative Busulfan-Dosis eine gute Transplantation und eine reduzierte Toxizität bei Transplantationen mit Knochenmark oder mobilisiertem peripherem Blut ermöglichte, könnte diese Kombination optimal für das Konditionierungsschema für CBT sein, das eine hohe TRM und eine niedrigere Transplantationsrate bei konventioneller myeloablativer Konditionierung aufweist.

Um das Transplantationspotenzial bei niedriger TRM-Rate zu erhöhen, ist für pädiatrische Patienten mit AML eine myeloablative Konditionierung mit reduzierter Toxizität bestehend aus Fludarabin, intravenösem Busulfan und Thymoglobulin für CBT geplant.