Uudelleenhoitoprotokolla BL22-immunoterapialle uusiutuneessa tai refraktaarisessa karvasoluleukemiassa
BL22 on eräänlainen proteiini, jonka tutkijat ovat luoneet vuorovaikutuksessa tiettyjen syöpäsolujen kanssa. Kokeet ovat osoittaneet, että BL22 voi sitoutua syöpäsoluihin, joiden pinnalla on tietyntyyppinen proteiini (nimeltään CD22), ja se voi tappaa nämä solut. CD22:ta esiintyy tietyntyyppisissä karvasoluleukemian (HCL) syöpäsoluissa, ja tutkijat ovat työstäneet hoitoja, jotka käyttävät BL22:ta ja muita siihen liittyviä proteiineja vuorovaikutuksessa näiden syöpäsolujen kanssa ja tappamiseen. Tämän tutkimuksen ensisijainen tarkoitus on tarjota BL22-hoitoa potilaille, joilla on HCL, jotta voidaan määrittää heidän vastensa hoitoon. Lisäksi tutkimuksessa arvioidaan BL22:n mahdollisia sivuvaikutuksia ja tutkitaan, miksi jotkut potilaat reagoivat paremmin kuin toiset BL22-hoitoon ja siihen liittyviin hoitoihin.
Tähän tutkimukseen osallistuu noin 21–25 aikuista, joilla on diagnosoitu HCL:n muotoja, jotka eivät ole reagoineet hyvin tavanomaisiin hoitoihin, kuten leikkaukseen, kemoterapiaan tai sädehoitoon. Nämä aikuiset ovat myös saaneet aiemmin anti-CD22-hoitoja, mahdollisesti myös BL22-hoitoja, eivätkä he ole kehittäneet immuniteettia tai resistenssiä näille hoidoille.
Ennen tutkimusta potilaat käyvät läpi 1–2 viikon seulontajakson, jossa arvioidaan heidän kelpoisuuttaan hoitoon. Tukikelpoiset potilaat osallistuvat tutkimukseen enintään 16 hoitojakson ajan, joista jokainen kestää noin 4 viikkoa. Jokaista sykliä kohti potilaat saavat yhden määrätyn BL22-annoksen joka toinen päivä yhteensä 3 annosta sykliä kohden, ja heidät arvioidaan jokaisen syklin jälkeen hoidon onnistumisen arvioimiseksi. Arviointikäyntien aikana potilaita vaaditaan lyhyt fyysinen tarkastus, veri- ja virtsanäytteiden antaminen testausta varten sekä muut tarpeelliset tutkimukset sydämen ja munuaisten toiminnan tarkistamiseksi ja leukemian tilan arvioimiseksi. Potilaat, jotka suostuvat, antavat lisää veri-, virtsa- tai luuydinnäytteitä tulevaa tutkimusta varten.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tausta:
BL22, jota kutsutaan myös nimellä CAT-3888 tai RFB4(dsFv)-PE38, on rekombinantti-immunotoksiini, joka sisältää monoklonaalisen anti-CD22-vasta-aineen Fv-fragmentin ja typistetyn Pseudomonas-eksotoksiinin (PE).
Vaiheen 1 ja 2 tutkimuksissa potilailla, joilla oli kemoresistentti karvasoluleukemia (HCL), BL22 osoitti 47-61 % täydellistä remissiota (CR) ja 12 %:lla HCL-potilaista oli täysin palautuva hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä (HUS).
BL22:n mutantti, nimeltään CAT-8015 tai HA22, eroaa 3 aminohapolla ja sillä on suurempi sitoutumisaffiniteetti CD22:een verrattuna BL22:een (15 kertaa suurempi). CAT-8015:tä testataan parhaillaan HCL:ssä ja muissa sairauksissa.
HCL-potilaat, jotka ovat aikaisemmin saaneet rekombinanttia anti-CD22-immunotoksiinia (BL22, CAT-8015 tai LMB-2), voivat hyötyä BL22:n lisäannostuksesta.
Tavoitteet:
Ensisijainen tavoite on tarjota pääsy BL22:een HCL-potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet BL22:ta, CAT-8015:tä tai LMB-2:ta tai jotka eivät ole kelvollisia CAT-8015:een, mutta voivat hyötyä BL22:sta. Ensisijainen tulos on vaste hoitoon.
Toissijaiset tavoitteet:
- Määritä BL22:n immunogeenisyys ja turvallisuusprofiilit potilailla, joilla on aiempaa immunotoksiinia, käyttämällä aspiriinia/enoksapariinia HUS:n estämiseksi.
- Korreloida vastetta afereesilla tai ilman verestä saatujen HCL-solujen ex vivo -herkkyyteen BL22:lle ja muille rekombinanteille anti-CD22-immunotoksiineille, kuten CAT-8015, ja kasvainmarkkereille.
- Neutraloivien vasta-aineiden korreloimiseksi BL22-syklien lukumäärän, aikaisempien systeemisten hoitojen tyypin ja lukumäärän sekä aikaisemman puriinianalogin ajan kanssa.
- Korreloida CR luuytimen biopsialla luuytimen paranemisen kanssa selkärangan magneettikuvauksella (MRI) arvioituna.
Kelpoisuus:
Potilaan on täytynyt saada aiemmin rekombinanttia anti-CD22-immunotoksiinia (ts. BL22-, CAT-8015- tai LMB-2-hoitoon) tai eivät kelpaa CAT-8015:lle.
HCL, johon liittyy sytopenia, korkea maligniteetin määrä tai oireinen splenomegalia.
Potilailla on täytynyt olla vähintään kaksi aiempaa systeemistä hoitoa. Puriinianalogia on täytynyt olla vähintään 2 aiempia jaksoja tai yksi, jos vaste tälle kurssille kesti < 2 vuotta tai jos potilaalla oli puriinianalogille ei-hyväksyttävää toksisuutta.
Design:
Tämä on yksi laitos, laajennettu pääsyprotokolla, joka kerää 21-25 potilasta.
Potilaille annetaan BL22:ta annoksella 30 mikrog/kg joka toinen päivä 3 annosta (QOD kertaa 3) 4 viikon jakson aikana (vähintään 26 päivää) enintään 16 syklin ajan.
CR-potilaat voivat saada jopa 2 sykliä lisää, jos heillä ei ole minimaalista jäännössairautta (MRD), tai 4 sykliä lisää, jos heillä on MRD, mutta yhteensä enintään 16 sykliä.
Ei uusintahoitoa, jos neutraloivien vasta-aineiden määrä on korkea tai sairaus etenee.
Potilaat, jotka ovat olleet poissa hoidosta ja jotka uusiutuvat yli 2 kuukauden CR- tai osittaisen vasteen jälkeen, voidaan aloittaa uudelleen, jos kelpoisuuskriteerit edelleen täyttyvät.
Jos jokin HUS, tutkimuksen kertyminen keskeytetään keskustelua varten FDA:n kanssa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
Jokin seuraavista:
- Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin CAT-3888:aa ja joilla ei ollut ei-hyväksyttävää toksisuutta
- Potilaat, jotka saivat CAT 8015:tä tutkimuksessa CAT 8015-1001 ja joilla on taudin eteneminen tai uusiutuminen. Näiden potilaiden on katsottava olevan tutkimuksen ulkopuolella CAT-8015-protokollan mukaista seurantaa varten
Potilaalla on oltava histopatologiset todisteet HCL:stä, kuten Laboratory of Pathology, NCI on vahvistanut.
Vähintään yksi seuraavista hoitoaiheista:
- Neutropenia (absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) alle 1000 solua/mikroL).
- Anemia (hemoglobiini (Hgb) alle 10 g/dl).
- Trombosytopenia (verihiutale (Plt) alle 100 000/mikroL).
- Absoluuttinen lymfosyyttien määrä yli 5000 solua/mikrol
- Oireinen splenomegalia.
- Suurentuneet imusolmukkeet yli 2 cm.
Potilaalla on täytynyt olla vähintään kaksi aiempaa systeemistä hoitoa. Puriinianalogia on täytynyt olla vähintään 2 aiempia jaksoja tai yksi, jos vaste tälle kurssille kesti alle 2 vuotta tai jos potilaalla oli puriinianalogille ei-hyväksyttävää toksisuutta.
Potilaalla on oltava Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -suorituskyky 0-2, ellei se johdu mahdollisesti palautuvasta aktiivisesta hallitsemattomasta infektiosta.
Potilaan on oltava vähintään 18-vuotias.
Potilas voi ymmärtää ja antaa tietoisen suostumuksen.
Potilaalla on oltava riittävä maksan ja munuaisten toiminta seuraavien kriteerien mukaisesti:
- Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ovat pienempiä tai yhtä suuria kuin 2,5 kertaa normaalin ylärajat.
- Albumiinia suurempi tai yhtä suuri kuin 3,0 g/dl.
- Kokonaisbilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin 2,2 mg/dl.
- Kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,4 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma suurempi tai yhtä suuri kuin 50 ml/min.
Potilaan on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimuksen ajan.
POISTAMISKRITEERIT:
Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät. Negatiivinen raskaustesti (virtsa tai seerumi) on dokumentoitava viikon kuluessa ennen BL22-hoidon aloittamista hedelmällisessä iässä olevilla naisilla.
Potilaalle on kehittynyt vasta-ainetiitteri, joka neutraloi yli 75 % aktiivisuudesta 1 mikrog/ml BL22:ta käyttämällä biotestiä.
Potilaat, jotka ovat saaneet systeemistä sytotoksista kemoterapiaa, immunoterapiaa, rekombinanttia anti-CD22-immunotoksiinia (eli CAT-8015, BL22 tai LMB-2) tai systeemistä steroidia (lukuun ottamatta stabiileja prednisoniaannoksia, jotka ovat pienempiä tai yhtä suuria kuin 20 mg/vrk) hoitoon 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta. Potilaat, jotka saavat rajoitetun määrän (alle 5) steroidiannoksia hoitoon liittymättömistä syistä (esim. allergian ehkäisy, joka liittyy lääketieteellisiin kokeisiin), eivät välttämättä saa mitään steroideja viikon kuluessa ilmoittautumisesta, eikä heillä ole ehkä ollut näyttöä taudin vasteesta steroidi. Potilaat, jotka saavat steroideja muihin sairauksiin (esim. autoimmuunihäiriöihin), ovat kelvollisia, kunhan annosta ei nosteta tai steroidityyppiä ei tapahdu viikon kuluessa hoidosta. Koehenkilöiden, jotka käyttävät kroonista steroidia, on odotettava 4 viikkoa ennen tutkimuksen aloittamista.
Potilaalla oli monoklonaalinen vasta-ainehoito (paitsi BL22 tai CAT-8015 tai LMB-2) 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta.
Potilas saa mitä tahansa muuta tutkimusainetta.
Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
Potilaat, jotka keskeyttivät CAT-8015- tai BL22-tutkimukset toksisuuden tai annosta rajoittavan toksisuuden vuoksi.
Annosta rajoittava toksisuus CAT-8015:lle
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: BL22 Immunoterapia
30 mikrogrammaa/kg suonensisäisesti 30 minuutin aikana joka toinen päivä (QOD) 1., 3., 5. päivinä 4 viikon syklissä (vähintään 26 päivää) enintään 16 syklin ajan tai kunnes ne eivät kelpaa.
|
30 mikrogrammaa/kg suonensisäisesti 30 minuutin aikana joka toinen päivä (QOD) 1., 3., 5. päivinä 4 viikon syklissä (vähintään 26 päivää) enintään 16 syklin ajan tai kunnes ne eivät kelpaa.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kuukausien määrä hoitoon vastaamiseen
Aikaikkuna: 14.2.2009 - 24.6.2010
|
Vastaus määritellään protokollan vastausten arviointikriteereillä, eli aikaisin piste, jossa kaikki asiaankuuluvat testit (esim.
laboratoriokokeet, fyysinen tutkimus, radiologian tulokset) vastaavat täydellisen vasteen (CR) tai osittaisen vasteen (PR).
CR tai PR on vahvistettava vähintään 4 viikkoa.
Täydellinen vaste: Ei näyttöä leukemiasoluista perifeerisen veren ja luuytimen rutiininomaisissa H/E-värjäyksissä.
Osittainen vaste: neutrofiilit >/= 1500/mikrogrammaa/l tai 50 % parannus lähtötasoon ilman kasvutekijöitä vähintään 4 viikon ajan.
|
14.2.2009 - 24.6.2010
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haitallisia tapahtumia aiheuttavien osallistujien määrä
Aikaikkuna: 2 vuotta ja 6 kuukautta
|
Tässä on haitallisten tapahtumien saaneiden osallistujien määrä.
Katso yksityiskohtainen luettelo haittatapahtumista haittatapahtumamoduulista.
|
2 vuotta ja 6 kuukautta
|
|
Niiden osallistujien määrä, joilla on täydellinen vaste (CR) ja jotka ratkaisivat luuytimen poikkeavuuden magneettikuvauksella (MRI)
Aikaikkuna: Luuydinbiopsia ja MRI 4 viikkoa sen jälkeen, kun potilaat täyttävät CR:n verikriteerit, ja jos CR on läsnä, toista luuydinbiopsia ja MRI 12 kuukauden välein. Luuydinbiopsiaa ja MRI:tä ei tehdä potilaille, joilla PR on paras vaste.
|
Potilaat arvioidaan MRI:llä sen määrittämiseksi, mitkä korjaavat heidän luuytimen poikkeavuutensa.
Ei-parametrista Wilcoxon-testiä oli tarkoitus käyttää sen määrittämiseen, korreloiko CR MRI-poikkeavuuden ratkaisuun
|
Luuydinbiopsia ja MRI 4 viikkoa sen jälkeen, kun potilaat täyttävät CR:n verikriteerit, ja jos CR on läsnä, toista luuydinbiopsia ja MRI 12 kuukauden välein. Luuydinbiopsiaa ja MRI:tä ei tehdä potilaille, joilla PR on paras vaste.
|
|
Niiden potilaiden lukumäärä, joille kehittyi neutraloivia vasta-aineita yhden tai useamman BL22-syklin jälkeen
Aikaikkuna: 24 viikkoa
|
Tuoreet pahanlaatuiset solut eristetään verestä, luuytimestä, imusolmukkeista tai muusta kudoksesta ja inkuboidaan rekombinanttien immunotoksiinien kanssa herkkyyden määrittämiseksi BL22:lle ja muille aineille, jotta voidaan arvioida syöpäsolujen määrä kehossa mittaamalla proteiineja, jotka putoavat syöpäsoluista ja menevät veri.
|
24 viikkoa
|
|
Kliinisesti reagoivien potilaiden määrä, joilla on entinen vivo-herkkyys
Aikaikkuna: Aika CR:ään voi olla 2 kuukaudesta 1 vuoteen
|
Vaikka joillakin joidenkin potilaiden karvasoluleukemiasoluilla (HCL) voi olla ex vivo -herkkyyttä, ne eivät ehkä reagoi kliinisesti.
Sellaisten osallistujien lukumäärä, joiden esikäsittelyn ex vivo -herkkyys (<10 ng/ml IC50) saavutti parhaan vasteen.
CR vaati HCL:n puuttumista luuytimestä ja sytopenioiden häviämistä.
|
Aika CR:ään voi olla 2 kuukaudesta 1 vuoteen
|
|
Kliinisesti reagoivien potilaiden prosenttiosuus, joilla myös sCD22 tai sCD25 on normalisoitunut
Aikaikkuna: potilaille voidaan tehdä lymfafereesi ennen ensimmäistä ja/tai myöhempää kiertoa jopa 12 kuukautta CR:n tai PR:n saavuttamisen jälkeen
|
CD25 (sCD25) ja CD22 (sCD22) määrittävät karvasoluleukemian (HCL) kasvaintaakan.
Potilailta, joilla on joko PR tai CR, arvioidaan CD25:n (sCD25) ja liukoisen CD22:n (sCD22) liukoiset muodot.
PR- tai CR-potilaiden lukumäärä, joilla sCD25- ja sCD22-arvot ovat normalisoituneet, kirjataan.
Normalisoitumisen katsotaan olevan <3 ng/ml sCD25:lle ja <2 ng/ml sCD22:lle.
Potilaiden sCD25:n ja sCD22:n normalisoituminen arvioidaan vähintään 12 kuukauden ajan PR:n tai CR:n saavuttamisen jälkeen.
|
potilaille voidaan tehdä lymfafereesi ennen ensimmäistä ja/tai myöhempää kiertoa jopa 12 kuukautta CR:n tai PR:n saavuttamisen jälkeen
|
|
Korrelaatio aikaisempien BL22-syklien lukumäärän ja immunogeenisyyden välillä tässä pöytäkirjassa
Aikaikkuna: 2 kuukauden sisällä hoidon päättymisestä (mittaa vasta-aineet ennen jokaista sykliä)
|
Prosenttiosuus potilaista, jotka neutraloivat > 75 % 1000 ng/ml:stä BL22:ta biologisessa määrityksessä hoidon loppuun mennessä suhteessa aikaisempien BL22-jaksojen määrään ennen tähän protokollaan liittymistä
|
2 kuukauden sisällä hoidon päättymisestä (mittaa vasta-aineet ennen jokaista sykliä)
|
|
Prosenttiosuus potilaista, jotka tuottavat vasta-aineita
Aikaikkuna: 24 viikkoa
|
BL22-vasta-aineiden määrittäminen määräytyy Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifioiduilla verikokeilla sopimuslaboratoriossamme.
NCI-Frederick tohtori David Watersin (Science Applications International Corporation (SAIC)) laboratoriossa.
Hän on CLIA-sertifioitu.
|
24 viikkoa
|
|
Prosenttiosuus potilaista, joilla on annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT)
Aikaikkuna: 24 viikkoa
|
Annosta rajoittavan myrkyllisyyden (DLT) määrittäminen tapahtuu myrkyllisyyden arvioinnin yleisten terminologiakriteerien versiolla 3.0 (CTCAEv3.0).
tehty joka sykli.
Katso lisätietoja CTCAEv3.0:sta protokollalinkkimoduulista.
|
24 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- BOURONCLE BA, WISEMAN BK, DOAN CA. Leukemic reticuloendotheliosis. Blood. 1958 Jul;13(7):609-30. No abstract available.
- Frassoldati A, Lamparelli T, Federico M, Annino L, Capnist G, Pagnucco G, Dini E, Resegotti L, Damasio EE, Silingardi V. Hairy cell leukemia: a clinical review based on 725 cases of the Italian Cooperative Group (ICGHCL). Italian Cooperative Group for Hairy Cell Leukemia. Leuk Lymphoma. 1994 Apr;13(3-4):307-16. doi: 10.3109/10428199409056295.
- Vardiman JW, Golomb HM. Autopsy findings in hairy cell leukemia. Semin Oncol. 1984 Dec;11(4):370-80.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 090076
- 09-C-0076
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .