Protocole de retraitement pour l'immunothérapie BL22 dans la leucémie à tricholeucocytes récidivante ou réfractaire
BL22 est un type de protéine que les scientifiques ont créé pour interagir avec certaines cellules cancéreuses. Des expériences ont montré que BL22 peut se lier à des cellules cancéreuses qui ont un type particulier de protéine (appelée CD22) à leur surface et peut tuer ces cellules. CD22 est présent sur certains types de cellules cancéreuses de la leucémie à tricholeucocytes (HCL), et les chercheurs ont travaillé sur des traitements qui utiliseront BL22 et d'autres protéines apparentées pour interagir avec et tuer ces types de cellules cancéreuses. L'objectif principal de cette étude sera de fournir un accès et un traitement avec BL22 aux patients atteints de HCL afin de déterminer leur réponse au traitement. En outre, l'étude évaluera les effets secondaires potentiels de BL22 et examinera pourquoi certains patients répondent mieux que d'autres au traitement par BL22 et aux thérapies associées.
Cette étude inclura environ 21 à 25 adultes qui ont été diagnostiqués avec des formes de HCL qui n'ont pas bien répondu aux traitements standard tels que la chirurgie, la chimiothérapie ou la radiothérapie. Ces adultes auront également reçu des thérapies anti-CD22 auparavant, y compris potentiellement des traitements avec BL22, et n'auront pas développé d'immunité ou de résistance à ces traitements.
Avant l'étude, les patients subiront une période de dépistage de 1 à 2 semaines pour évaluer leur admissibilité au traitement. Les patients éligibles participeront à l'étude jusqu'à 16 cycles de traitement, chaque cycle durant environ 4 semaines. Pour chaque cycle, les patients recevront 1 dose prescrite de BL22 tous les deux jours pour un total de 3 doses par cycle, et seront évalués après chaque cycle pour évaluer le succès du traitement. Au cours des visites d'évaluation, les patients devront subir un bref examen physique, donner des échantillons de sang et d'urine pour les tests et subir d'autres tests nécessaires pour vérifier la fonction cardiaque et rénale et évaluer l'état de la leucémie. Les patients qui acceptent donneront des échantillons supplémentaires de sang, d'urine ou de moelle osseuse à des fins de recherche future.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Fond:
BL22, également appelé CAT-3888 ou RFB4(dsFv)-PE38, est une immunotoxine recombinante contenant un fragment Fv d'un anticorps monoclonal anti-CD22 et une exotoxine Pseudomonas tronquée (PE).
Dans les essais de phase 1 et 2 chez des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes chimiorésistante (HCL), BL22 a montré des taux de rémission complète (RC) de 47 à 61 % et 12 % des patients HCL avaient un syndrome hémolytique et urémique (SHU) complètement réversible.
Un mutant de BL22, appelé CAT-8015 ou HA22, diffère de 3 acides aminés et a une affinité de liaison plus élevée pour CD22 par rapport à BL22 (15 fois supérieure). Le CAT-8015 fait actuellement l'objet de tests de phase 1 dans le HCL et d'autres maladies.
Les patients HCL qui ont déjà reçu une immunotoxine anti-CD22 recombinante (BL22, CAT-8015 ou LMB-2) peuvent bénéficier d'une administration supplémentaire de BL22.
Objectifs:
L'objectif principal est de fournir un accès au BL22 aux patients HCL qui ont déjà reçu le BL22, le CAT-8015 ou le LMB-2, ou qui ne sont pas éligibles au CAT-8015, mais qui peuvent bénéficier du BL22. Le résultat principal sera la réponse au traitement.
Objectifs secondaires :
- Déterminer les profils d'immunogénicité et d'innocuité de BL22 chez les patients présentant une immunotoxine antérieure, en utilisant de l'aspirine/énoxaparine pour prévenir le SHU.
- Pour corréler la réponse à la sensibilité ex vivo des cellules HCL, obtenues à partir de sang avec ou sans aphérèse, à BL22 et à d'autres immunotoxines anti-CD22 recombinantes telles que CAT-8015, et à des marqueurs tumoraux.
- Pour corréler les anticorps neutralisants avec le nombre de cycles de BL22, le type et le nombre de thérapies systémiques antérieures et le temps écoulé depuis l'analogue de purine antérieur.
- Corréler la RC par biopsie de la moelle osseuse avec l'amélioration de la moelle osseuse telle qu'évaluée par l'imagerie par résonance magnétique (IRM) de la colonne vertébrale.
Admissibilité:
Le patient doit avoir reçu au préalable une immunotoxine anti-CD22 recombinante (c.-à-d. BL22, CAT-8015 ou traitement LMB-2) ou être inéligible pour CAT-8015.
HCL avec cytopénie, nombre élevé de malins ou splénomégalie symptomatique.
Les patients doivent avoir eu au moins 2 traitements systémiques antérieurs. Il doit y avoir eu au moins 2 cures antérieures d'analogue de purine, ou 1 si la réponse à cette cure a duré < 2 ans, ou si le patient a présenté une toxicité inacceptable à l'analogue de purine.
Concevoir:
Il s'agit d'un établissement unique, d'un protocole d'accès élargi regroupant 21 à 25 patients.
Les patients recevront BL22 à 30 microg/kg tous les deux jours pour 3 doses (QOD fois 3) par cycle de 4 semaines (au moins 26 jours) pour un maximum de 16 cycles.
Les patients en RC peuvent recevoir jusqu'à 2 cycles supplémentaires s'ils n'ont pas de maladie résiduelle minimale (MRM), ou 4 cycles supplémentaires s'ils sont en RC avec MRD, mais pas plus de 16 cycles au total.
Pas de retraitement si niveaux élevés d'anticorps neutralisants ou maladie évolutive.
Les patients qui ont cessé le traitement et qui rechutent après plus de 2 mois d'une RC ou d'une réponse partielle peuvent être retraités si les critères d'éligibilité sont toujours remplis.
En cas de SHU, l'inscription à l'étude sera suspendue pour discussion avec la FDA.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
L'un des éléments suivants :
- Patients ayant déjà reçu du CAT-3888 et n'ayant pas présenté de toxicité inacceptable
- Patients ayant reçu CAT 8015 dans l'étude CAT 8015-1001 et présentant une progression de la maladie ou une rechute. Ces patients doivent être considérés comme hors étude pour le suivi spécifié par le protocole CAT-8015
Le patient doit avoir des preuves histopathologiques de HCL confirmées par le Laboratoire de pathologie, NCI.
Au moins une des indications de traitement suivantes :
- Neutropénie (nombre absolu de neutrophiles (ANC) inférieur à 1000 cellules/microL).
- Anémie (hémoglobine (Hb) inférieure à 10 g/dL).
- Thrombocytopénie (plaquettes (Plt) inférieures à 100 000/microL).
- Nombre absolu de lymphocytes supérieur à 5000 cellules/microL
- Splénomégalie symptomatique.
- Élargissement des ganglions lymphatiques supérieurs à 2 cm.
Le patient doit avoir eu au moins 2 traitements systémiques antérieurs. Il doit y avoir eu au moins 2 cures antérieures d'analogue de purine, ou 1 si la réponse à cette cure a duré moins de 2 ans, ou si le patient a présenté une toxicité inacceptable à l'analogue de purine.
Le patient doit avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2, sauf en cas d'infection active non contrôlée potentiellement réversible.
Le patient doit être âgé de 18 ans ou plus.
Le patient peut comprendre et donner son consentement éclairé.
Le patient doit avoir une fonction hépatique et rénale adéquate, telle que définie par les critères suivants :
- Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) inférieures ou égales à 2,5 fois les limites supérieures de la normale.
- Albumine supérieure ou égale à 3,0 g/dL.
- Bilirubine totale inférieure ou égale à 2,2 mg/dL.
- Créatinine inférieure ou égale à 1,4 mg/dL ou clairance de la créatinine supérieure ou égale à 50 mL/min.
Le patient doit accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de l'étude.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Patientes enceintes ou allaitantes. Un test de grossesse négatif (urine ou sérum) doit être documenté dans la semaine précédant le début du BL22 chez les femmes en âge de procréer.
Le patient a développé un titre d'anticorps qui neutralise plus de 75 % de l'activité de 1 microg/mL de BL22 à l'aide d'un dosage biologique.
Patients ayant reçu une chimiothérapie cytotoxique systémique, une immunothérapie, une immunotoxine anti-CD22 recombinante (c'est-à-dire CAT-8015, BL22 ou LMB-2) ou un stéroïde systémique (à l'exception des doses stables de prednisone inférieures ou égales à 20 mg/jour) traitement dans les 4 semaines suivant l'inscription. Les patients recevant un nombre limité de doses (moins de 5) de stéroïdes pour des raisons autres que le traitement (p. ex., prophylaxie contre les allergies liée à des tests médicaux) peuvent ne pas recevoir de stéroïdes dans la semaine suivant l'inscription et peuvent n'avoir eu aucun signe de réponse de la maladie à stéroïde. Les sujets qui reçoivent des stéroïdes pour d'autres affections (par exemple, des troubles auto-immuns) sont éligibles, tant qu'il n'y a pas d'augmentation de la dose ou de changement de type de stéroïde dans la semaine suivant le traitement. Les sujets qui utilisent un stéroïde chronique doivent attendre 4 semaines avant de commencer l'essai.
Le patient a reçu un traitement par anticorps monoclonaux (à l'exception de BL22 ou CAT-8015 ou LMB-2) dans les 4 semaines suivant l'inscription.
Le patient reçoit tout autre agent expérimental.
Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
Patients ayant interrompu les études CAT-8015 ou BL22 en raison d'une toxicité ou d'une toxicité limitant la dose.
Toxicité limitant la dose du CAT-8015
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: BL22 Immunothérapie
30 microgrammes/kg par voie intraveineuse pendant 30 minutes tous les deux jours (QOD) les jours 1, 3 et 5 d'un cycle de 4 semaines (au moins 26 jours) pendant un maximum de 16 cycles ou jusqu'à ce qu'ils deviennent inéligibles.
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30 microgrammes/kg par voie intraveineuse pendant 30 minutes tous les deux jours (QOD) les jours 1, 3 et 5 d'un cycle de 4 semaines (au moins 26 jours) pendant un maximum de 16 cycles ou jusqu'à ce qu'ils deviennent inéligibles.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de mois avant la réponse au traitement
Délai: 14/02/2009 au 24/06/2010
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La réponse est définie par les critères d'évaluation de la réponse dans le protocole, à savoir le point le plus précoce où tous les tests pertinents (c'est-à-dire
tests de laboratoire, examen physique, résultats radiologiques) sont compatibles avec une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP).
CR ou PR doit être confirmé depuis au moins 4 semaines.
Réponse complète : Aucune preuve de cellules leucémiques par les colorations H/E de routine du sang périphérique et de la moelle osseuse.
Réponse partielle : neutrophiles >/= 1 500/microgrammes/L ou amélioration de 50 % par rapport à la valeur initiale sans facteurs de croissance pendant au moins 4 semaines.
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14/02/2009 au 24/06/2010
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: 2 ans et 6 mois
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Voici le nombre de participants avec des événements indésirables.
Pour la liste détaillée des événements indésirables, voir le module sur les événements indésirables.
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2 ans et 6 mois
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Nombre de participants avec réponse complète (RC) qui résolvent l'anomalie de la moelle osseuse par imagerie par résonance magnétique (IRM)
Délai: Biopsie de la moelle osseuse et IRM 4 semaines après que les patients répondent aux critères sanguins de RC, et si une RC est présente, répéter la biopsie de la moelle osseuse et l'IRM tous les 12 mois. La biopsie de la moelle osseuse et l'IRM ne sont pas effectuées chez les patients dont la RP est la meilleure réponse.
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Les patients sont évalués par IRM pour déterminer ceux qui résolvent leur anomalie de la moelle.
Un test de Wilcoxon non paramétrique devait être utilisé pour déterminer si la RC était corrélée à la résolution de l'anomalie IRM
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Biopsie de la moelle osseuse et IRM 4 semaines après que les patients répondent aux critères sanguins de RC, et si une RC est présente, répéter la biopsie de la moelle osseuse et l'IRM tous les 12 mois. La biopsie de la moelle osseuse et l'IRM ne sont pas effectuées chez les patients dont la RP est la meilleure réponse.
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Nombre de patients ayant développé des anticorps neutralisants après un ou plusieurs cycles de BL22
Délai: 24 semaines
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Les cellules malignes fraîches sont isolées du sang, de la moelle osseuse, des ganglions lymphatiques ou d'autres tissus et incubées avec des immunotoxines recombinantes pour déterminer la sensibilité au BL22 et à d'autres agents afin d'estimer la quantité de cellules cancéreuses dans le corps en mesurant les protéines qui tombent des cellules cancéreuses et entrent dans le sang.
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24 semaines
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Nombre de patients présentant une sensibilité ex vivo qui répondent cliniquement
Délai: Le délai de RC peut être compris entre 2 mois et 1 an
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Bien que certaines cellules de leucémie à tricholeucocytes (HCL) de certains patients puissent avoir une sensibilité ex vivo, elles peuvent ne pas répondre cliniquement.
Nombre de participants présentant une sensibilité ex vivo avant le traitement (<10 ng/ml IC50) qui obtiennent ensuite une RC comme meilleure réponse.
La RC a nécessité l'absence de HCL dans la moelle osseuse et la résolution des cytopénies.
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Le délai de RC peut être compris entre 2 mois et 1 an
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Pourcentage de patients qui répondent cliniquement, qui ont également une normalisation dans sCD22 ou sCD25
Délai: les patients peuvent subir une lymphaphérèse avant le premier cycle et/ou les cycles suivants jusqu'à 12 mois après avoir obtenu une RC ou une RP
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CD25 (sCD25) et CD22 (sCD22) quantifient la charge tumorale de la leucémie à tricholeucocytes (HCL).
Les patients atteints de PR ou de CR sont évalués pour les formes solubles de CD25 (sCD25) et de CD22 soluble (sCD22).
Le nombre de patients avec PR ou CR qui ont une normalisation de sCD25 et sCD22 sera enregistré.
La normalisation est considérée <3 ng/ml pour sCD25 et <2 ng/ml pour sCD22.
Les patients seront évalués pour la normalisation de sCD25 et sCD22 pendant au moins 12 mois après avoir atteint la RP ou la RC.
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les patients peuvent subir une lymphaphérèse avant le premier cycle et/ou les cycles suivants jusqu'à 12 mois après avoir obtenu une RC ou une RP
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Corrélation entre le nombre de cycles antérieurs de BL22 avec l'immunogénicité sur ce protocole
Délai: Dans les 2 mois suivant la fin du traitement (mesurer les anticorps avant chaque cycle)
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Pourcentage de patients neutralisant > 75 % de 1 000 ng/ml de BL22 dans un test biologique à la fin du traitement, par rapport au nombre de cycles antérieurs de BL22 avant l'entrée dans ce protocole
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Dans les 2 mois suivant la fin du traitement (mesurer les anticorps avant chaque cycle)
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Pourcentage de patients qui fabriquent des anticorps
Délai: 24 semaines
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La détermination des anticorps contre BL22 est déterminée par les tests sanguins certifiés CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) dans notre laboratoire sous contrat.
NCI-Frederick dans le laboratoire du Dr David Waters (Science Applications International Corporation (SAIC).
Il est certifié CLIA.
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24 semaines
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Pourcentage de patients présentant une toxicité limitant la dose (DLT)
Délai: 24 semaines
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La détermination de la toxicité limitant la dose (DLT) se fait par l'évaluation de la toxicité standard Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0 (CTCAEv3.0)
fait à chaque cycle.
Pour des informations détaillées sur le CTCAEv3.0, voir le module Link du protocole.
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24 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Publications générales
- BOURONCLE BA, WISEMAN BK, DOAN CA. Leukemic reticuloendotheliosis. Blood. 1958 Jul;13(7):609-30. No abstract available.
- Frassoldati A, Lamparelli T, Federico M, Annino L, Capnist G, Pagnucco G, Dini E, Resegotti L, Damasio EE, Silingardi V. Hairy cell leukemia: a clinical review based on 725 cases of the Italian Cooperative Group (ICGHCL). Italian Cooperative Group for Hairy Cell Leukemia. Leuk Lymphoma. 1994 Apr;13(3-4):307-16. doi: 10.3109/10428199409056295.
- Vardiman JW, Golomb HM. Autopsy findings in hairy cell leukemia. Semin Oncol. 1984 Dec;11(4):370-80.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 090076
- 09-C-0076
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