Protocolo de retratamiento para inmunoterapia BL22 en leucemia de células pilosas en recaída o refractaria
BL22 es un tipo de proteína que los científicos han creado para interactuar con ciertas células cancerosas. Los experimentos han demostrado que BL22 puede unirse a las células cancerosas que tienen un tipo particular de proteína (llamada CD22) en su superficie y puede destruir esas células. CD22 está presente en ciertos tipos de células cancerosas de leucemia de células peludas (HCL), y los investigadores han estado trabajando en tratamientos que utilizarán BL22 y otras proteínas relacionadas para interactuar con este tipo de células cancerosas y eliminarlas. El propósito principal de este estudio será proporcionar acceso y tratamiento con BL22 para pacientes que tienen HCL para determinar su respuesta al tratamiento. Además, el estudio evaluará los efectos secundarios potenciales de BL22 y examinará por qué algunos pacientes responden mejor que otros al tratamiento con BL22 y terapias relacionadas.
Este estudio incluirá entre 21 y 25 adultos a los que se les haya diagnosticado formas de HCL que no hayan respondido bien a los tratamientos estándar, como cirugía, quimioterapia o radioterapia. Estos adultos también habrán recibido antes terapias anti-CD22, posiblemente incluyendo tratamientos con BL22, y no han desarrollado inmunidad o resistencia a estos tratamientos.
Antes del estudio, los pacientes se someterán a un período de selección de 1 a 2 semanas para evaluar su elegibilidad para el tratamiento. Los pacientes elegibles participarán en el estudio durante un máximo de 16 ciclos de tratamiento, cada ciclo con una duración aproximada de 4 semanas. Para cada ciclo, los pacientes recibirán 1 dosis prescrita de BL22 en días alternos para un total de 3 dosis por ciclo, y serán evaluados después de cada ciclo para evaluar el éxito del tratamiento. Durante las visitas de evaluación, los pacientes deberán someterse a un breve examen físico, tomar muestras de sangre y orina para su análisis y someterse a otras pruebas según sea necesario para controlar la función cardíaca y renal y evaluar el estado de la leucemia. Los pacientes que estén de acuerdo darán muestras adicionales de sangre, orina o médula ósea para futuras investigaciones.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Fondo:
BL22, también llamado CAT-3888 o RFB4(dsFv)-PE38, es una inmunotoxina recombinante que contiene un fragmento Fv de un anticuerpo monoclonal anti-CD22 y una exotoxina de Pseudomonas (PE) truncada.
En ensayos de fase 1 y 2 en pacientes con leucemia de células peludas (HCL) quimiorresistente, BL22 mostró tasas de remisión completa (RC) del 47-61 % y el 12 % de los pacientes con HCL tenían un síndrome urémico hemolítico (SUH) completamente reversible.
Un mutante de BL22, denominado CAT-8015 o HA22, difiere en 3 aminoácidos y tiene una mayor afinidad de unión a CD22 en comparación con BL22 (15 veces mayor). CAT-8015 se encuentra actualmente en fase 1 de prueba en HCL y otras enfermedades.
Los pacientes con HCL que recibieron previamente inmunotoxina anti-CD22 recombinante (BL22, CAT-8015 o LMB-2) pueden beneficiarse de la administración adicional de BL22.
Objetivos:
El objetivo principal es brindar acceso a BL22 a los pacientes con HCL que recibieron previamente BL22, CAT-8015 o LMB-2, o que no son elegibles para CAT-8015, pero pueden beneficiarse de BL22. El resultado primario será la respuesta al tratamiento.
Objetivos secundarios:
- Determinar los perfiles de inmunogenicidad y seguridad de BL22 en pacientes con inmunotoxina previa, utilizando aspirina/enoxaparina para prevenir el SHU.
- Correlacionar la respuesta a la sensibilidad ex vivo de células HCL, obtenidas de sangre con o sin aféresis, a BL22 y a otras inmunotoxinas recombinantes anti-CD22 como CAT-8015, y a marcadores tumorales.
- Para correlacionar los anticuerpos neutralizantes con la cantidad de ciclos de BL22, el tipo y la cantidad de terapias sistémicas previas y el tiempo desde el análogo de purina anterior.
- Para correlacionar RC por biopsia de médula ósea con mejoría en la médula ósea evaluada por resonancia magnética nuclear (RMN) de la columna vertebral.
Elegibilidad:
El paciente debe haber recibido previamente inmunotoxina anti-CD22 recombinante (es decir, tratamiento BL22, CAT-8015 o LMB-2) o no ser elegible para CAT-8015.
HCL con citopenia, alto recuento maligno o esplenomegalia sintomática.
Los pacientes deben haber recibido al menos 2 terapias sistémicas previas. Debe haber habido al menos 2 cursos previos de análogo de purina, o 1 si la respuesta a este curso duró < 2 años, o si el paciente tuvo una toxicidad inaceptable al análogo de purina.
Diseño:
Esta es una sola institución, protocolo de acceso ampliado que acumula 21-25 pacientes.
A los pacientes se les administrará BL22 a 30 microg/kg en días alternos por 3 dosis (QOD por 3) por ciclo de 4 semanas (al menos 26 días) por un máximo de 16 ciclos.
Los pacientes en RC pueden recibir hasta 2 ciclos más si no tienen enfermedad residual mínima (MRD), o 4 ciclos más si están en CR con MRD, pero no más de 16 ciclos en total.
No retratamiento si hay altos niveles de anticuerpos neutralizantes o enfermedad progresiva.
Los pacientes que han estado fuera del tratamiento y recaen después de más de 2 meses de RC o respuesta parcial pueden ser retratados si aún se cumplen los criterios de elegibilidad.
Si hay HUS, la acumulación en el estudio se suspenderá para su discusión con la FDA.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Uno de los siguientes:
- Pacientes que recibieron previamente CAT-3888 y no tuvieron toxicidad inaceptable
- Pacientes que recibieron CAT 8015 en el estudio CAT 8015-1001 y tienen progresión de la enfermedad o recaída. Estos pacientes deben considerarse fuera del estudio para el seguimiento especificado en el protocolo CAT-8015
El paciente debe tener evidencia histopatológica de HCL confirmada por el Laboratorio de Patología, NCI.
Al menos una de las siguientes indicaciones de tratamiento:
- Neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a 1000 células/microL).
- Anemia (hemoglobina (Hgb) inferior a 10 g/dL).
- Trombocitopenia (plaquetas (Plt) menos de 100.000/microL).
- Recuento absoluto de linfocitos superior a 5000 células/microL
- Esplenomegalia sintomática.
- Agrandamiento de los ganglios linfáticos de más de 2 cm.
El paciente debe haber recibido al menos 2 terapias sistémicas previas. Debe haber habido al menos 2 cursos previos de análogo de purina, o 1 si la respuesta a este curso duró menos de 2 años, o si el paciente tuvo una toxicidad inaceptable al análogo de purina.
El paciente debe tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2, a menos que se deba a una infección no controlada activa potencialmente reversible.
El paciente debe ser mayor o igual a 18 años.
El paciente puede entender y dar su consentimiento informado.
El paciente debe tener una función hepática y renal adecuada, definida por los siguientes criterios:
- Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) menos o igual a 2,5 veces los límites superiores de lo normal.
- Albúmina mayor o igual a 3,0 g/dL.
- Bilirrubina total menor o igual a 2,2 mg/dL.
- Creatinina menor o igual a 1,4 mg/dL o aclaramiento de creatinina mayor o igual a 50 mL/min.
El paciente debe estar de acuerdo con el uso de métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración del estudio.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Pacientes embarazadas o en período de lactancia. Se debe documentar una prueba de embarazo negativa (orina o suero) dentro de una semana antes de comenzar BL22 en mujeres en edad fértil.
El paciente ha desarrollado un título de anticuerpos que neutraliza más del 75 % de la actividad de 1 microg/mL de BL22 utilizando un bioensayo.
Pacientes que recibieron quimioterapia citotóxica sistémica, inmunoterapia, inmunotoxina anti-CD22 recombinante (es decir, CAT-8015, BL22 o LMB-2) o esteroides sistémicos (con la excepción de dosis estables de prednisona menores o iguales a 20 mg/día) tratamiento dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción. Los pacientes que reciben un número limitado de dosis (menos de 5) de esteroides por razones que no son de tratamiento (p. ej., profilaxis de alergias relacionada con pruebas médicas) pueden no recibir ningún esteroide dentro de la semana posterior a la inscripción y es posible que no hayan tenido ninguna evidencia de respuesta de la enfermedad a esteroide. Los sujetos que reciben esteroides para otras afecciones (p. ej., trastornos autoinmunes) son elegibles, siempre que no haya un aumento en la dosis o un cambio en el tipo de esteroide dentro de 1 semana de tratamiento. Los sujetos que usan un esteroide crónico deben esperar 4 semanas antes de comenzar la prueba.
El paciente recibió terapia con anticuerpos monoclonales (con la excepción de BL22 o CAT-8015 o LMB-2) dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
El paciente está recibiendo cualquier otro agente en investigación.
Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
Pacientes que interrumpieron los estudios CAT-8015 o BL22 debido a toxicidad o toxicidad limitante de la dosis.
Toxicidad limitante de dosis para CAT-8015
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Inmunoterapia BL22
30 microgramos/kg por vía intravenosa durante 30 minutos cada dos días (QOD) en los días 1, 3, 5, de un ciclo de 4 semanas (al menos 26 días) durante un máximo de 16 ciclos o hasta que dejen de ser elegibles.
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30 microgramos/kg por vía intravenosa durante 30 minutos cada dos días (QOD) en los días 1, 3, 5, de un ciclo de 4 semanas (al menos 26 días) durante un máximo de 16 ciclos o hasta que dejen de ser elegibles.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de meses para la respuesta al tratamiento
Periodo de tiempo: 14/02/2009 hasta 24/06/2010
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La respuesta se define por los Criterios de evaluación de la respuesta en el protocolo, es decir, el punto más temprano en el que se realizan todas las pruebas relevantes (es decir,
pruebas de laboratorio, examen físico, resultados de radiología) son consistentes con respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR).
CR o PR deben confirmarse durante al menos 4 semanas.
Respuesta completa: no hay evidencia de células leucémicas en las tinciones H/E de rutina de la sangre periférica y la médula ósea.
Respuesta parcial: neutrófilos >/= 1500/microgramos/L o mejora del 50 % con respecto al valor inicial sin factores de crecimiento durante al menos 4 semanas.
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14/02/2009 hasta 24/06/2010
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: 2 años y 6 meses
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Aquí está el número de participantes con eventos adversos.
Para obtener una lista detallada de eventos adversos, consulte el módulo de eventos adversos.
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2 años y 6 meses
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Número de participantes con respuesta completa (CR) que resuelven la anomalía de la médula ósea mediante imágenes por resonancia magnética (IRM)
Periodo de tiempo: Biopsia de médula ósea y resonancia magnética 4 semanas después de que los pacientes cumplan con los criterios sanguíneos para CR, y si RC está presente, repetir la biopsia de médula ósea y la resonancia magnética cada 12 meses. La biopsia de médula ósea y la resonancia magnética no se realizan en pacientes con PR como mejor respuesta.
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Los pacientes son evaluados por resonancia magnética para determinar cuáles resuelven su anomalía de la médula.
Se iba a utilizar una prueba de Wilcoxon no paramétrica para determinar si la RC se correlacionaba con la resolución de la anomalía de la RM.
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Biopsia de médula ósea y resonancia magnética 4 semanas después de que los pacientes cumplan con los criterios sanguíneos para CR, y si RC está presente, repetir la biopsia de médula ósea y la resonancia magnética cada 12 meses. La biopsia de médula ósea y la resonancia magnética no se realizan en pacientes con PR como mejor respuesta.
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Número de pacientes que desarrollaron anticuerpos neutralizantes después de uno o más ciclos de BL22
Periodo de tiempo: 24 semanas
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Las células malignas frescas se aíslan de la sangre, la médula ósea, los ganglios linfáticos u otros tejidos y se incuban con inmunotoxinas recombinantes para determinar la sensibilidad a BL22 y otros agentes para estimar la cantidad de células cancerosas en el cuerpo midiendo las proteínas que se desprenden de las células cancerosas y entran en la sangre.
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24 semanas
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Número de pacientes con sensibilidad ex vivo que responden clínicamente
Periodo de tiempo: El tiempo de RC puede ser entre 2 meses y 1 año
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Aunque algunas células de leucemia de células peludas (HCL) de algunos pacientes pueden tener sensibilidad ex vivo, es posible que no respondan clínicamente.
Número de participantes con sensibilidad ex vivo antes del tratamiento (<10 ng/ml IC50) que continúan para lograr RC como mejor respuesta.
RC requirió ausencia de HCL en la médula ósea y resolución de citopenias.
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El tiempo de RC puede ser entre 2 meses y 1 año
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Porcentaje de pacientes que responden clínicamente, que también tienen normalización en sCD22 o sCD25
Periodo de tiempo: los pacientes pueden someterse a linfaféresis antes del primer y/o posterior ciclo hasta 12 meses después de lograr RC o PR
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CD25 (sCD25) y CD22 (sCD22) cuantifican la carga tumoral de la leucemia de células peludas (HCL).
Los pacientes con PR o CR se evalúan en busca de formas solubles de CD25 (sCD25) y CD22 soluble (sCD22).
Se registrará el número de pacientes con PR o RC que tienen normalización de sCD25 y sCD22.
La normalización se considera <3 ng/ml para sCD25 y <2 ng/ml para sCD22.
Se evaluará a los pacientes para la normalización de sCD25 y sCD22 durante al menos 12 meses después de lograr PR o CR.
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los pacientes pueden someterse a linfaféresis antes del primer y/o posterior ciclo hasta 12 meses después de lograr RC o PR
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Correlación entre el número de ciclos previos de BL22 con inmunogenicidad en este protocolo
Periodo de tiempo: Dentro de los 2 meses posteriores al final del tratamiento (medir los anticuerpos antes de cada ciclo)
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Porcentaje de pacientes que neutralizan >75 % de 1000 ng/ml de BL22 en un ensayo biológico al final del tratamiento, con respecto al número de ciclos previos de BL22 antes de ingresar a este protocolo
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Dentro de los 2 meses posteriores al final del tratamiento (medir los anticuerpos antes de cada ciclo)
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Porcentaje de pacientes que fabrican anticuerpos
Periodo de tiempo: 24 semanas
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La determinación de anticuerpos contra BL22 se determina mediante los análisis de sangre certificados por las Enmiendas de mejora del laboratorio clínico (CLIA) en nuestro laboratorio contratado.
NCI-Frederick en el laboratorio del Dr. David Waters (Science Applications International Corporation (SAIC).
Tiene certificación CLIA.
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24 semanas
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Porcentaje de pacientes que tienen toxicidad limitante de la dosis (DLT)
Periodo de tiempo: 24 semanas
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La determinación de la toxicidad limitante de la dosis (DLT) se realiza mediante la evaluación de toxicidad estándar Criterios de terminología común para eventos adversos versión 3.0 (CTCAEv3.0)
hecho cada ciclo.
Para obtener información detallada sobre CTCAEv3.0, consulte el módulo de enlace de protocolo.
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24 semanas
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- BOURONCLE BA, WISEMAN BK, DOAN CA. Leukemic reticuloendotheliosis. Blood. 1958 Jul;13(7):609-30. No abstract available.
- Frassoldati A, Lamparelli T, Federico M, Annino L, Capnist G, Pagnucco G, Dini E, Resegotti L, Damasio EE, Silingardi V. Hairy cell leukemia: a clinical review based on 725 cases of the Italian Cooperative Group (ICGHCL). Italian Cooperative Group for Hairy Cell Leukemia. Leuk Lymphoma. 1994 Apr;13(3-4):307-16. doi: 10.3109/10428199409056295.
- Vardiman JW, Golomb HM. Autopsy findings in hairy cell leukemia. Semin Oncol. 1984 Dec;11(4):370-80.
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- 090076
- 09-C-0076
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