Adrenokortikotrooppinen hormoni (ACTH) Nefroottisen alueen proteinurian hoito diabeettisessa nefropatiassa (NRDN) (ACTH-NRDN)

Diabetes mellitus on merkittävä ja kasvava terveysongelma Yhdysvalloissa ja muissa kehittyneissä maissa. Huolimatta yleisen tietoisuuden paranemisesta, loppuelinten komplikaatiot, mukaan lukien diabeettinen nefropatia ja sepelvaltimon ateroskleroottinen sydänsairaus, kasvavat edelleen 5–10 % vuodessa. Vaikka parannukset verenpaineen hallinnassa ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän antagonistien laaja käyttö ovat parantaneet merkittävästi munuaisten tuloksia, tarvitaan edelleen hoitoja, jotka on suunniteltu häiritsemään diabeettisen nefropatian keskeisemmät patogeeniset mekanismit. Viimeaikaiset havainnot ovat osoittaneet, että podosyyttien jalkalevyprosessien häviäminen ja kiihtynyt apoptoosi ovat keskeisiä diabeettisen nefropatian patogeneesissä. Tuloksena oleva glomerulusten läpäisevyyden lisääntyminen johtaa nefroottisen alueen proteinuriaan ja interstitiaaliseen fibroosiin, joka johtuu transformoivan kasvutekijä b:n (TGF-b) paikallisesta synteesistä ja suorasta toksisuudesta munuaisten epiteeliin. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että adrenokortikotrooppisen hormonin (ACTH) synteettiset muodot pystyvät saavuttamaan jatkuvan proteinurian vähenemisen ei-diabeettisissa glomerulopatioissa. Lisäksi, vaikka potilaiden määrä on melko rajallinen, alustavat tutkimukset viittaavat myös siihen, että ACTH:n farmakologinen anto voi vähentää proteinuriaa potilailla, joilla on diabeettinen nefropatia. Havainto, jonka mukaan ACTH voi vähentää proteinuriaa useissa glomerulopatioissa, viittaa siihen, että ACTH voi olla tärkeä podosyyttien toiminnalle ja elinkyvylle primaarisesta sairaudesta riippumatta. Mielenkiintoista on, että viimeaikaiset tutkimukset vahvistavat, että melanokortiinireseptoreita ekspressoidaan ei-adrenal-kudoksissa, mukaan lukien kiertävät T- ja B-solut ja viimeksi glomerulaarinen podosyytti. Aiemmat tutkimukset, joissa on selvitetty diabeteksen ja insuliinihoidon vaikutusta ACTH-tasoihin, ovat antaneet ristiriitaisia ​​tuloksia. Siksi on epäselvää, kuinka diabeettista nefropatiaa sairastavien potilaiden podosyytit voivat tulla toiminnallisesti puutteellisiksi ACTH:ssa. Lisämunuaisen kuorisoluilla tehdyissä tutkimuksissa havaitaan kuitenkin, että TGF-b pystyy säätelemään ACTH-reseptorien ilmentymistä. Lisäksi TGF-b pystyy estämään ACTH:n aiheuttaman melanokortiinireseptorien stimulaation. Tämä kiehtova yhteys TGF-b:n ja ACTH-signaloinnin välillä herättää kysymyksen siitä, johtaako ACTH:n heikentynyt signalointi glomeruluksessa podosyyttien toimintahäiriöön, nopeutuneeseen irtautumiseen ja lopulta podosyyttien apoptoosiin. Lisäksi oletamme, että TGF-b:n ja ACTH:n ilmentymisen välillä on monimutkainen vuorovaikutus glomeruluksessa siten, että ACTH-toiminnan palautuminen johtaa munuaisten TGF-b:n ilmentymisen vähenemiseen. Siksi ehdotamme, että tutkitaan eksogeenisen ACTH:n kasvavien annosten vaikutusta albuminuriaan ja virtsan TGF-b:n ilmentymiseen diabeetikoilla, joilla on nefroottisen alueen proteinuria. TGF-b:n lisäksi tutkimme, tapahtuuko samanlaista vaikutusta verisuonten endoteelin kasvutekijän kolmeen pääisoformiin, VEGF120:een, 164:ään ja 180:een. Määritämme myös vaikutuksen keston ja sen, onko se additiivinen ACE/ARB-hoidon eston kanssa.