促肾上腺皮质激素 (ACTH) 治疗糖尿病肾病 (NRDN) 肾病范围蛋白尿 (ACTH-NRDN)

在美国和其他发达国家，糖尿病是一个严重且日益严重的健康问题。 尽管公众意识有所提高，但包括糖尿病肾病和冠状动脉粥样硬化性心脏病在内的终末器官并发症仍在继续以每年 5-10% 的速度增长。 虽然血压控制的改善和肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂的广泛使用显着改善了肾脏结局，但仍需要旨在破坏糖尿病肾病更重要的致病机制的疗法。 最近的观察表明，足细胞足板过程的消失和细胞凋亡的加速是糖尿病肾病发病机制的核心。 由此产生的肾小球通透性增加导致肾病范围蛋白尿和由转化生长因子 b (TGF-b) 的局部合成引起的间质纤维化和对肾上皮细胞的直接毒性。 最近的研究表明，合成形式的促肾上腺皮质激素 (ACTH) 能够持续减少非糖尿病肾小球病患者的蛋白尿。 此外，虽然患者数量相当有限，但初步研究也表明，ACTH 的药理学给药可以减少糖尿病肾病患者的蛋白尿。 ACTH 可以减少各种肾小球病中的蛋白尿的观察结果表明，ACTH 可能对足细胞功能和活力很重要，而与原发疾病无关。 有趣的是，最近的研究证实，黑皮质素受体在非肾上腺组织中表达，包括循环 T 细胞和 B 细胞以及最近的肾小球足细胞。 之前调查糖尿病和胰岛素治疗对 ACTH 水平影响的研究得出了不同的结果。 因此，尚不清楚糖尿病肾病患者的足细胞如何在 ACTH 中出现功能性缺陷。 然而，对肾上腺皮质细胞的研究发现，TGF-b 能够下调 ACTH 受体的表达。 此外，TGF-b 能够阻断 ACTH 诱导的黑皮质素受体刺激。 TGF-β 和 ACTH 信号之间的这种有趣联系提出了一个问题，即肾小球中 ACTH 信号受损是否会导致足细胞功能障碍、加速脱离并最终导致足细胞凋亡。 此外，我们假设肾小球内存在 TGF-β 和 ACTH 表达之间复杂的相互作用，因此 ACTH 功能的恢复将导致肾 TGF-β 表达的减少。 因此，我们建议研究增加外源性 ACTH 剂量对伴有肾病范围蛋白尿的糖尿病患者的蛋白尿率和尿 TGF-β 表达的影响。 除了 TGF-b，我们还将检查是否对血管内皮生长因子的 3 种主要亚型 VEGF120、164 和 180 产生类似的影响。 我们还将确定效果的持续时间以及它是否与 ACE/ARB 治疗抑制作用相加。