Hormon adrenokortykotropowy (ACTH) Leczenie białkomoczu w zakresie nerczycowym w nefropatii cukrzycowej (NRDN) (ACTH-NRDN)

Cukrzyca jest znaczącym i narastającym problemem zdrowotnym w Stanach Zjednoczonych i innych krajach rozwiniętych. Pomimo poprawy świadomości społecznej, powikłania narządowe, w tym nefropatia cukrzycowa i miażdżyca tętnic wieńcowych serca, wciąż rosną o 5-10% rocznie. Chociaż poprawa kontroli ciśnienia krwi i szerokie zastosowanie antagonistów układu renina-angiotensyna-aldosteron znacznie poprawiły wyniki leczenia nerek, nadal potrzebne są terapie mające na celu zakłócenie bardziej centralnych mechanizmów patogennych nefropatii cukrzycowej. Niedawne obserwacje wykazały, że zatarcie procesów płytki stopy podocytów i przyspieszona apoptoza są kluczowe dla patogenezy nefropatii cukrzycowej. Wynikający z tego wzrost przepuszczalności kłębuszków nerkowych prowadzi do białkomoczu w zakresie nerczycowym i zwłóknienia śródmiąższowego w wyniku miejscowej syntezy transformującego czynnika wzrostu b (TGF-b) i bezpośredniej toksyczności wobec nabłonka nerek. Ostatnie badania wykazały, że syntetyczne formy hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) są w stanie osiągnąć trwałe zmniejszenie białkomoczu w glomerulopatiach niezwiązanych z cukrzycą. Ponadto, chociaż liczba pacjentów jest dość ograniczona, wstępne badania sugerują również, że farmakologiczne podawanie ACTH może zmniejszyć białkomocz u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Obserwacja, że ​​ACTH może zmniejszać białkomocz w różnych glomerulopatiach, sugeruje, że ACTH może być ważny dla funkcji i żywotności podocytów niezależnie od pierwotnej choroby. Co ciekawe, ostatnie badania potwierdzają, że receptory melanokortyny ulegają ekspresji w tkankach innych niż nadnercza, w tym w krążących komórkach T i B, a ostatnio w podocytach kłębuszków nerkowych. Poprzednie badania oceniające wpływ cukrzycy i insulinoterapii na poziom ACTH dawały mieszane wyniki. Dlatego nie jest jasne, w jaki sposób podocyty u pacjentów z nefropatią cukrzycową mogą stać się funkcjonalnie niedoborem ACTH. Jednak badania na komórkach kory nadnerczy wykazały, że TGF-b jest w stanie obniżyć ekspresję receptorów ACTH. Ponadto TGF-b jest w stanie blokować indukowaną przez ACTH stymulację receptorów melanokortyny. Ten intrygujący związek między sygnalizacją TGF-b i ACTH rodzi pytanie, czy upośledzona sygnalizacja ACTH w kłębuszku prowadzi do dysfunkcji podocytów, przyspieszonego odrywania i ostatecznie apoptozy podocytów. Ponadto postulujemy, że w kłębuszku istnieje złożona interakcja między ekspresją TGF-b i ACTH, tak że przywrócenie funkcji ACTH doprowadzi do zmniejszenia ekspresji TGF-b w nerkach. Dlatego proponujemy zbadanie wpływu zwiększania dawek egzogennego ACTH na częstość albuminurii i ekspresję TGF-b w moczu u chorych na cukrzycę z białkomoczem w zakresie nerczycowym. Oprócz TGF-b zbadamy, czy podobny wpływ występuje na 3 główne izoformy czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, VEGF120, 164 i 180. Określimy również czas trwania efektu oraz czy jest on addytywny z hamowaniem terapii ACE/ARB.