副腎皮質刺激ホルモン (ACTH) 糖尿病性腎症 (NRDN) におけるネフローゼ範囲蛋白尿の治療 (ACTH-NRDN)

真性糖尿病は、米国およびその他の先進国において重要かつ拡大している健康問題です。 一般市民の意識が向上しているにもかかわらず、糖尿病性腎症や冠動脈アテローム性動脈硬化性心疾患を含む末端臓器の合併症は、毎年 5 ～ 10% ずつ増加し続けています。 血圧制御の改善とレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系の拮抗薬の広範な使用により、腎転帰が大幅に改善されましたが、糖尿病性腎症のより中心的な病原性メカニズムを破壊するように設計された治療法が依然として必要です。 最近の観察では、有足細胞の足板プロセスの消失とアポトーシスの加速が、糖尿病性腎症の病因の中心であることが示されています。 結果として生じる糸球体透過性の増加は、トランスフォーミング増殖因子 b (TGF-b) の局所合成および腎上皮への直接毒性から、ネフローゼ範囲のタンパク尿症および間質性線維症につながります。 最近の研究では、副腎皮質刺激ホルモン (ACTH) の合成形態が、非糖尿病性糸球体症におけるタンパク尿の持続的な減少を達成できることが示されています。 さらに、患者数は非常に限られていますが、予備研究では、ACTH の薬理学的投与が糖尿病性腎症患者のタンパク尿を軽減できることも示唆されています。 ACTH がさまざまな糸球体症のタンパク尿を減少させることができるという観察は、ACTH が原疾患とは無関係に有足細胞の機能と生存率に重要である可能性があることを示唆しています。 興味深いことに、最近の研究では、メラノコルチン受容体が循環 T 細胞と B 細胞、そして最近では糸球体ポドサイトを含む非副腎組織で発現していることが確認されています。 ACTHレベルに対する糖尿病とインスリン療法の効果を調査した以前の研究では、さまざまな結果が得られました. したがって、糖尿病性腎症患者の有足細胞がどのようにしてACTHの機能不全になるかは不明です。 しかし、副腎皮質細胞の研究では、TGF-b が ACTH 受容体の発現をダウンレギュレートできることがわかりました。 さらに、TGF-b は、ACTH によるメラノコルチン受容体の刺激をブロックすることができます。 TGF-b と ACTH シグナル伝達の間のこの興味深い関連性は、糸球体における ACTH シグナル伝達の障害が足細胞の機能不全、剥離の加速、そして最終的に足細胞のアポトーシスにつながるかどうかという問題を提起します。 さらに、TGF-b と ACTH 発現の間の複雑な相互作用が糸球体内に存在し、ACTH 機能の回復が腎 TGF-b 発現の減少につながると仮定します。 したがって、ネフローゼ範囲のタンパク尿症を伴う糖尿病患者におけるアルブミン尿率および尿中TGF-b発現率に対する外因性ACTHの用量増加の影響を研究することを提案します。 TGF-b に加えて、血管内皮増殖因子の 3 つの主要なアイソフォームである VEGF120、164、および 180 で同様の効果が生じるかどうかを調べます。 また、効果の持続時間と、それが ACE/ARB 療法の阻害と相加的であるかどうかも判断します。