Adrenocorticotroop hormoon (ACTH) Behandeling van proteïnurie in het nefrotische bereik bij diabetische nefropathie (NRDN) (ACTH-NRDN)

Diabetes Mellitus is een aanzienlijk en groeiend gezondheidsprobleem in de Verenigde Staten en andere ontwikkelde landen. Ondanks het verbeteren van het publieke bewustzijn, blijven eindorgaancomplicaties, waaronder diabetische nefropathie en coronaire atherosclerotische hartziekte, groeien met 5-10% per jaar. Hoewel verbeteringen in de controle van de bloeddruk en het wijdverbreide gebruik van antagonisten van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem de nierresultaten aanzienlijk hebben verbeterd, zijn er nog steeds therapieën nodig die zijn ontworpen om de meer centrale pathogene mechanismen van diabetische nefropathie te verstoren. Recente waarnemingen hebben aangetoond dat het uitwissen van voetplaatprocessen van podocyten en versnelde apoptose centraal staan ​​in de pathogenese van diabetische nefropathie. De resulterende toename van de glomerulaire permeabiliteit leidt tot proteïnurie in het nefrotische bereik en interstitiële fibrose door lokale synthese van transformerende groeifactor b (TGF-b) en directe toxiciteit voor het nierepitheel. Recente studies hebben aangetoond dat synthetische vormen van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) in staat zijn om aanhoudende verminderingen van proteïnurie te bereiken bij niet-diabetische glomerulopathieën. Hoewel het aantal patiënten vrij beperkt is, suggereren voorlopige studies bovendien dat farmacologische toediening van ACTH proteïnurie bij patiënten met diabetische nefropathie kan verminderen. De waarneming dat ACTH proteïnurie bij verschillende glomerulopathieën kan verminderen, suggereert dat ACTH belangrijk kan zijn voor de functie en levensvatbaarheid van de podocyten, onafhankelijk van de primaire ziekte. Interessant genoeg bevestigen recente studies dat melanocortinereceptoren tot expressie worden gebracht in niet-bijnierweefsels, waaronder de circulerende T- en B-cellen en recentelijk de glomerulaire podocyt. Eerdere onderzoeken naar het effect van diabetes en insulinetherapie op ACTH-spiegels hebben gemengde resultaten opgeleverd. Het is daarom onduidelijk hoe podocyten bij patiënten met diabetische nefropathie functioneel deficiënt kunnen worden in ACTH. Studies in bijnierschorscellen vinden echter dat TGF-b in staat is om de expressie van ACTH-receptoren naar beneden te reguleren. Bovendien kan TGF-b een door ACTH geïnduceerde stimulatie van melanocortinereceptoren blokkeren. Deze intrigerende link tussen TGF-b en ACTH-signalering roept de vraag op of verminderde signalering van ACTH in de glomerulus leidt tot disfunctie van podocyten, versnelde onthechting en uiteindelijk apoptose van podocyten. Bovendien postuleren we dat er een complexe interactie bestaat tussen TGF-b en ACTH-expressie in de glomerulus, zodat herstel van de ACTH-functie zal leiden tot een vermindering van renale TGF-b-expressie. We stellen daarom voor om het effect te bestuderen van toenemende doses exogeen ACTH op de mate van albuminurie en urinaire TGF-b-expressie bij diabetici met nefrotische proteïnurie. Naast TGF-b zullen we onderzoeken of een vergelijkbaar effect optreedt op de 3 belangrijkste isovormen van vasculaire endotheliale groeifactor, VEGF120, 164 en 180. We zullen ook de duur van het effect bepalen en of het additief is met ACE/ARB-therapieremming.