Adrenokortikotropní hormon (ACTH) Léčba proteinurie nefrotického rozsahu u diabetické nefropatie (NRDN) (ACTH-NRDN)

Diabetes Mellitus je významný a rostoucí zdravotní problém ve Spojených státech amerických a dalších rozvinutých zemích. Navzdory zlepšení informovanosti veřejnosti stále narůstají komplikace s koncovými orgány včetně diabetické nefropatie a koronární aterosklerotické choroby srdce o 5–10 % ročně. Zatímco zlepšení v kontrole krevního tlaku a široké použití antagonistů systému renin-angiotenzin-aldosteron významně zlepšilo renální výsledky, terapie navržené k narušení centrálnějších patogenních mechanismů diabetické nefropatie jsou stále potřebné. Nedávná pozorování ukázala, že vymazání výběžků podocytů a zrychlená apoptóza jsou zásadní pro patogenezi diabetické nefropatie. Výsledné zvýšení glomerulární permeability vede k proteinurii nefrotického rozsahu a intersticiální fibróze z lokální syntézy transformujícího růstového faktoru b (TGF-b) ak přímé toxicitě pro renální epitel. Nedávné studie ukázaly, že syntetické formy adrenokortikotropního hormonu (ACTH) jsou schopny dosáhnout trvalého snížení proteinurie u nediabetických glomerulopatií. Navíc, zatímco počty pacientů jsou dosti omezené, předběžné studie také naznačují, že farmakologické podávání ACTH může snížit proteinurii u pacientů s diabetickou nefropatií. Pozorování, že ACTH může snížit proteinurii u různých glomerulopatií, naznačuje, že ACTH může být důležitý pro funkci a životaschopnost podocytů nezávisle na primárním onemocnění. Je zajímavé, že nedávné studie potvrzují, že melanokortinové receptory jsou exprimovány v neadrenálních tkáních včetně cirkulujících T a B buněk a nejnověji glomerulárních podocytů. Předchozí studie zkoumající vliv diabetu a inzulínové terapie na hladiny ACTH přinesly smíšené výsledky. Není proto jasné, jak by se podocyty u pacientů s diabetickou nefropatií mohly stát funkčně deficitními v ACTH. Studie na buňkách kůry nadledvin však zjistily, že TGF-b je schopen down-regulovat expresi ACTH receptorů. Kromě toho je TGF-b schopen blokovat ACTH-indukovanou stimulaci melanokortinových receptorů. Toto zajímavé spojení mezi signalizací TGF-b a ACTH vyvolává otázku, zda narušená signalizace ACTH v glomerulu vede k dysfunkci podocytů, zrychlenému odchlípení a nakonec apoptóze podocytů. Navíc předpokládáme, že v glomerulu existuje komplexní interakce mezi expresí TGF-b a ACTH, takže obnovení funkce ACTH povede ke snížení exprese TGF-b v ledvinách. Navrhujeme proto studovat vliv zvyšujících se dávek exogenního ACTH na míru albuminurie a exprese TGF-b v moči u diabetiků s proteinurií v nefrotickém rozsahu. Kromě TGF-b budeme zkoumat, zda se podobný účinek vyskytuje u 3 hlavních izoforem vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, VEGF120, 164 a 180. Dále určíme dobu trvání účinku a zda je aditivní s inhibicí terapie ACE/ARB.