Trattamento dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) della proteinuria dell'intervallo nefrosico nella nefropatia diabetica (NRDN) (ACTH-NRDN)

Il diabete mellito è un problema di salute significativo e in crescita negli Stati Uniti e in altri paesi sviluppati. Nonostante il miglioramento della consapevolezza pubblica, le complicanze d'organo tra cui la nefropatia diabetica e la cardiopatia aterosclerotica coronarica continuano a crescere del 5-10% all'anno. Mentre i miglioramenti nel controllo della pressione sanguigna e l'uso diffuso di antagonisti del sistema renina-angiotensina-aldosterone hanno migliorato significativamente gli esiti renali, sono ancora necessarie terapie progettate per interrompere i meccanismi patogenetici più centrali della nefropatia diabetica. Recenti osservazioni hanno dimostrato che l'eliminazione dei processi della placca del piede dei podociti e l'apoptosi accelerata sono fondamentali per la patogenesi della nefropatia diabetica. Il conseguente aumento della permeabilità glomerulare porta alla proteinuria nefrosica e alla fibrosi interstiziale dalla sintesi locale del fattore di crescita trasformante b (TGF-b) e dalla tossicità diretta dell'epitelio renale. Studi recenti hanno dimostrato che le forme sintetiche dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) sono in grado di ottenere riduzioni sostenute della proteinuria nelle glomerulopatie non diabetiche. Inoltre, mentre il numero di pazienti è piuttosto limitato, studi preliminari suggeriscono anche che la somministrazione farmacologica di ACTH può ridurre la proteinuria nei pazienti con nefropatia diabetica. L'osservazione che l'ACTH può ridurre la proteinuria in una varietà di glomerulopatie suggerisce che l'ACTH può essere importante per la funzione e la vitalità dei podociti indipendentemente dalla malattia primaria. È interessante notare che studi recenti confermano che i recettori della melanocortina sono espressi nei tessuti non surrenali, comprese le cellule T e B circolanti e, più recentemente, il podocita glomerulare. Precedenti studi che hanno indagato l'effetto del diabete e della terapia insulinica sui livelli di ACTH hanno dato risultati contrastanti. Non è quindi chiaro come i podociti nei pazienti con nefropatia diabetica possano diventare funzionalmente carenti di ACTH. Tuttavia, gli studi sulle cellule corticali surrenali rilevano che il TGF-b è in grado di regolare verso il basso l'espressione dei recettori dell'ACTH. Inoltre, il TGF-b è in grado di bloccare una stimolazione indotta da ACTH dei recettori della melanocortina. Questo intrigante legame tra la segnalazione di TGF-b e ACTH solleva la questione se la segnalazione alterata di ACTH nel glomerulo porti alla disfunzione dei podociti, al distacco accelerato e infine all'apoptosi dei podociti. Inoltre, postuliamo che esista una complessa interazione tra TGF-b e l'espressione di ACTH all'interno del glomerulo tale che il ripristino della funzione dell'ACTH porti a una riduzione dell'espressione renale di TGF-b. Proponiamo quindi di studiare l'effetto di dosi crescenti di ACTH esogeno sui tassi di albuminuria e sull'espressione urinaria di TGF-beta nei diabetici con proteinuria nefrosica. Oltre al TGF-b esamineremo se un effetto simile si verifica sulle 3 principali isoforme del fattore di crescita endoteliale vascolare, VEGF120, 164 e 180. Stabiliremo anche la durata dell'effetto e se è additivo con l'inibizione della terapia con ACE/ARB.