Tratamiento con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de la proteinuria de rango nefrótico en la nefropatía diabética (NRDN) (ACTH-NRDN)

La Diabetes Mellitus es un problema de salud significativo y creciente en los Estados Unidos y otros países desarrollados. A pesar de la mejora de la conciencia pública, las complicaciones de órganos diana, incluidas la nefropatía diabética y la enfermedad cardíaca aterosclerótica coronaria, continúan creciendo entre un 5% y un 10% por año. Si bien las mejoras en el control de la presión arterial y el uso generalizado de antagonistas del sistema renina-angiotensina-aldosterona han mejorado significativamente los resultados renales, todavía se necesitan terapias diseñadas para interrumpir los mecanismos patogénicos más centrales de la nefropatía diabética. Observaciones recientes han demostrado que el borramiento de los procesos de la placa del pie de los podocitos y la apoptosis acelerada son fundamentales para la patogenia de la nefropatía diabética. El aumento resultante en la permeabilidad glomerular conduce a proteinuria de rango nefrótico y fibrosis intersticial a partir de la síntesis local del factor de crecimiento transformante b (TGF-b) y toxicidad directa en el epitelio renal. Estudios recientes han demostrado que las formas sintéticas de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) pueden lograr reducciones sostenidas de la proteinuria en las glomerulopatías no diabéticas. Además, aunque el número de pacientes es bastante limitado, los estudios preliminares también sugieren que la administración farmacológica de ACTH puede reducir la proteinuria en pacientes con nefropatía diabética. La observación de que la ACTH puede reducir la proteinuria en una variedad de glomerulopatías sugiere que la ACTH puede ser importante para la función y viabilidad de los podocitos independientemente de la enfermedad primaria. Curiosamente, estudios recientes confirman que los receptores de melanocortina se expresan en tejidos no suprarrenales, incluidas las células T y B circulantes y, más recientemente, el podocito glomerular. Estudios previos que investigaron el efecto de la diabetes y la terapia con insulina en los niveles de ACTH han arrojado resultados mixtos. Por lo tanto, no está claro cómo los podocitos en pacientes con nefropatía diabética pueden volverse funcionalmente deficientes en ACTH. Sin embargo, los estudios en las células de la corteza suprarrenal encuentran que el TGF-b puede regular a la baja la expresión de los receptores de ACTH. Además, el TGF-b es capaz de bloquear la estimulación de los receptores de melanocortina inducida por ACTH. Este enlace intrigante entre TGF-b y la señalización de ACTH plantea la cuestión de si la señalización alterada de ACTH en el glomérulo conduce a la disfunción de los podocitos, al desprendimiento acelerado y, en última instancia, a la apoptosis de los podocitos. Además, postulamos que existe una interacción compleja entre la expresión de TGF-b y ACTH dentro del glomérulo, de modo que la restauración de la función de ACTH conducirá a una reducción en la expresión renal de TGF-b. Por lo tanto, proponemos estudiar el efecto de dosis crecientes de ACTH exógena sobre las tasas de albuminuria y la expresión urinaria de TGF-b en diabéticos con proteinuria en rango nefrótico. Además de TGF-b, examinaremos si se produce un efecto similar en las 3 isoformas principales del factor de crecimiento endotelial vascular, VEGF120, 164 y 180. También determinaremos la duración del efecto y si es aditivo con la inhibición de la terapia ACE/ARB.