Hormônio Adrenocorticotrópico (ACTH) Tratamento da Proteinúria Nefrótica na Nefropatia Diabética (NRDN) (ACTH-NRDN)

Diabetes Mellitus é um problema de saúde significativo e crescente nos Estados Unidos e em outros países desenvolvidos. Apesar de melhorar a conscientização pública, as complicações de órgãos-alvo, incluindo nefropatia diabética e doença cardíaca aterosclerótica coronária, continuam a crescer de 5 a 10% ao ano. Embora as melhorias no controle da pressão arterial e o uso generalizado de antagonistas do sistema renina-angiotensina-aldosterona tenham melhorado significativamente os resultados renais, ainda são necessárias terapias destinadas a interromper os mecanismos patogênicos mais centrais da nefropatia diabética. Observações recentes mostraram que o apagamento dos processos da placa podocitária e a apoptose acelerada são essenciais para a patogênese da nefropatia diabética. O aumento resultante na permeabilidade glomerular leva a proteinúria na faixa nefrótica e fibrose intersticial a partir da síntese local do fator transformador de crescimento b (TGF-b) e toxicidade direta ao epitélio renal. Estudos recentes mostraram que formas sintéticas do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) são capazes de alcançar reduções sustentadas na proteinúria em glomerulopatias não diabéticas. Além disso, embora o número de pacientes seja bastante limitado, estudos preliminares também sugerem que a administração farmacológica de ACTH pode reduzir a proteinúria em pacientes com nefropatia diabética. A observação de que o ACTH pode reduzir a proteinúria em uma variedade de glomerulopatias sugere que o ACTH pode ser importante para a função e viabilidade dos podócitos independente da doença primária. Curiosamente, estudos recentes confirmam que os receptores de melanocortina são expressos em tecidos não adrenais, incluindo as células T e B circulantes e, mais recentemente, o podócito glomerular. Estudos anteriores investigando o efeito do diabetes e da terapia com insulina nos níveis de ACTH deram resultados mistos. Portanto, não está claro como podócitos em pacientes com nefropatia diabética podem se tornar funcionalmente deficientes em ACTH. No entanto, estudos em células corticais adrenais constatam que o TGF-b é capaz de regular negativamente a expressão dos receptores de ACTH. Além disso, TGF-b é capaz de bloquear uma estimulação induzida por ACTH dos receptores de melanocortina. Esta ligação intrigante entre TGF-b e sinalização de ACTH levanta a questão de saber se a sinalização prejudicada de ACTH no glomérulo leva à disfunção do podócito, descolamento acelerado e, finalmente, à apoptose do podócito. Além disso, postulamos que existe uma interação complexa entre TGF-b e expressão de ACTH dentro do glomérulo, de modo que a restauração da função de ACTH levará a uma redução na expressão renal de TGF-b. Portanto, propomos estudar o efeito de doses crescentes de ACTH exógeno nas taxas de albuminúria e expressão urinária de TGF-b em diabéticos com proteinúria nefrótica. Além do TGF-b, examinaremos se um efeito semelhante ocorre nas 3 principais isoformas do fator de crescimento endotelial vascular, VEGF120, 164 e 180. Também determinaremos a duração do efeito e se é aditivo com a inibição da terapia ACE/ARA.