Adrenokortikotropisk hormon (ACTH) Behandling af nefrotisk proteinuri ved diabetisk nefropati (NRDN) (ACTH-NRDN)

Diabetes mellitus er et betydeligt og voksende sundhedsproblem i USA og andre udviklede lande. På trods af en forbedring af offentlighedens bevidsthed, fortsætter komplikationer af slutorganer, herunder diabetisk nefropati og koronar aterosklerotisk hjertesygdom, med at vokse med 5-10 % om året. Mens forbedringer i kontrollen af ​​blodtrykket og den udbredte brug af antagonister af renin-angiotensin-aldosteron-systemet har væsentligt forbedrede nyreresultater, er der stadig behov for behandlinger designet til at forstyrre de mere centrale patogene mekanismer af diabetisk nefropati. Nylige observationer har vist, at udslettelse af podocyt-fodpladeprocesser og accelereret apoptose er centrale for patogenesen af ​​diabetisk nefropati. Den resulterende stigning i glomerulær permeabilitet fører til proteinuri i nefrotisk område og interstitiel fibrose fra lokal syntese af transformerende vækstfaktor b (TGF-b) og direkte toksicitet til nyreepitelet. Nylige undersøgelser har vist, at syntetiske former for adrenokortikotropt hormon (ACTH) er i stand til at opnå vedvarende reduktioner af proteinuri ved ikke-diabetiske glomerulopatier. Desuden, mens antallet af patienter er ret begrænset, tyder foreløbige undersøgelser også på, at farmakologisk administration af ACTH kan reducere proteinuri hos patienter med diabetisk nefropati. Observationen af, at ACTH kan reducere proteinuri i en række glomerulopatier, tyder på, at ACTH kan være vigtig for podocytfunktionen og levedygtigheden uafhængig af den primære sygdom. Interessant nok bekræfter nyere undersøgelser, at melanocortin-receptorer udtrykkes i ikke-binyrevæv, herunder de cirkulerende T- og B-celler og senest den glomerulære podocyt. Tidligere undersøgelser, der har undersøgt effekten af ​​diabetes og insulinbehandling på ACTH-niveauer, har givet blandede resultater. Det er derfor uklart, hvordan podocytter hos patienter med diabetisk nefropati kunne blive funktionelt mangelfulde i ACTH. Undersøgelser i binyrebarkceller viser imidlertid, at TGF-b er i stand til at nedregulere ekspressionen af ​​ACTH-receptorer. Desuden er TGF-b i stand til at blokere en ACTH-induceret stimulering af melanocortin-receptorer. Denne spændende forbindelse mellem TGF-b og ACTH-signalering rejser spørgsmålet om, hvorvidt svækket signalering af ACTH i glomerulus fører til podocytdysfunktion, accelereret løsrivelse og i sidste ende podocytapoptose. Desuden postulerer vi, at der eksisterer en kompleks interaktion mellem TGF-b og ACTH-ekspression i glomerulus, således at genoprettelse af ACTH-funktion vil føre til en reduktion i renal TGF-b-ekspression. Vi foreslår derfor at studere effekten af ​​stigende doser af eksogen ACTH på hastigheder af albuminuri og urin-TGF-b-ekspression hos diabetikere med nefrotisk proteinuri. Ud over TGF-b vil vi undersøge, om en lignende effekt forekommer på de 3 store isoformer af vaskulær endothelial vækstfaktor, VEGF120, 164 og 180. Vi vil også bestemme effektens varighed, og om den er additiv med ACE/ARB-terapihæmning.