Adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) Behandling av proteinuri i nefrotisk intervall vid diabetesnefropati (NRDN) (ACTH-NRDN)

Diabetes mellitus är ett betydande och växande hälsoproblem i USA och andra utvecklade länder. Trots ökad allmänhetens medvetenhet fortsätter komplikationer i slutorganen, inklusive diabetisk nefropati och koronar aterosklerotisk hjärtsjukdom, att växa med 5-10 % per år. Medan förbättringar i kontrollen av blodtrycket och den utbredda användningen av antagonister av renin-angiotensin-aldosteronsystemet har avsevärt förbättrade njurresultat, behövs fortfarande terapier utformade för att störa de mer centrala patogena mekanismerna för diabetisk nefropati. Nyligen genomförda observationer har visat att utplåning av podocytfotplattans processer och accelererad apoptos är centrala för patogenesen av diabetisk nefropati. Den resulterande ökningen av glomerulär permeabilitet leder till proteinuri i nefrotiskt område och interstitiell fibros från lokal syntes av transformerande tillväxtfaktor b (TGF-b) och direkt toxicitet för njurepitelet. Nyligen genomförda studier har visat att syntetiska former av adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) kan uppnå varaktiga minskningar av proteinuri vid icke-diabetiska glomerulopatier. Dessutom, medan antalet patienter är ganska begränsat, tyder preliminära studier också på att farmakologisk administrering av ACTH kan minska proteinuri hos patienter med diabetisk nefropati. Observationen att ACTH kan minska proteinuri i en mängd olika glomerulopatier tyder på att ACTH kan vara viktig för podocytfunktion och livsduglighet oberoende av den primära sjukdomen. Intressant nog bekräftar nyare studier att melanokortinreceptorer uttrycks i icke-binjurevävnader inklusive de cirkulerande T- och B-cellerna och nu senast den glomerulära podocyten. Tidigare studier som undersökt effekten av diabetes och insulinbehandling på ACTH-nivåer har gett blandade resultat. Det är därför oklart hur podocyter hos patienter med diabetisk nefropati skulle kunna bli funktionellt defekta i ACTH. Studier i binjurebarkceller finner dock att TGF-b kan nedreglera uttrycket av ACTH-receptorer. Dessutom kan TGF-b blockera en ACTH-inducerad stimulering av melanokortinreceptorer. Denna spännande koppling mellan TGF-b och ACTH-signalering väcker frågan om försämrad signalering av ACTH i glomerulus leder till podocytdysfunktion, accelererad lossning och i slutändan podocytapoptos. Dessutom postulerar vi att en komplex interaktion mellan TGF-b och ACTH-uttryck existerar inom glomerulus så att återställande av ACTH-funktion kommer att leda till en minskning av njur-TGF-b-uttryck. Vi föreslår därför att man studerar effekten av ökande doser av exogen ACTH på frekvensen av albuminuri och urin-TGF-b-uttryck hos diabetiker med nefrotisk proteinuri. Förutom TGF-b kommer vi att undersöka om en liknande effekt inträffar på de tre huvudsakliga isoformerna av vaskulär endotelial tillväxtfaktor, VEGF120, 164 och 180. Vi kommer också att bestämma effektens varaktighet och om den är additiv med ACE/ARB-terapihämning.