Adrenocorticotropes Hormon (ACTH) Behandlung von Proteinurie im nephrotischen Bereich bei diabetischer Nephropathie (NRDN) (ACTH-NRDN)

Diabetes mellitus ist ein bedeutendes und wachsendes Gesundheitsproblem in den Vereinigten Staaten und anderen entwickelten Ländern. Trotz zunehmender Sensibilisierung der Öffentlichkeit nehmen Endorgankomplikationen wie diabetische Nephropathie und koronare atherosklerotische Herzkrankheit weiterhin um 5-10 % pro Jahr zu. Während Verbesserungen bei der Kontrolle des Blutdrucks und die weitverbreitete Anwendung von Antagonisten des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems die Nierenergebnisse signifikant verbessert haben, werden Therapien benötigt, die darauf ausgelegt sind, die zentraleren pathogenen Mechanismen der diabetischen Nephropathie zu unterbrechen. Jüngste Beobachtungen haben gezeigt, dass die Auslöschung von Podozyten-Fußplattenprozessen und beschleunigte Apoptose für die Pathogenese der diabetischen Nephropathie von zentraler Bedeutung sind. Die resultierende Erhöhung der glomerulären Permeabilität führt zu Proteinurie im nephrotischen Bereich und interstitieller Fibrose durch lokale Synthese von transformierendem Wachstumsfaktor b (TGF-b) und direkter Toxizität für das Nierenepithel. Jüngste Studien haben gezeigt, dass synthetische Formen des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) in der Lage sind, eine anhaltende Verringerung der Proteinurie bei nicht-diabetischen Glomerulopathien zu erreichen. Obwohl die Zahl der Patienten ziemlich begrenzt ist, legen vorläufige Studien außerdem nahe, dass die pharmakologische Verabreichung von ACTH die Proteinurie bei Patienten mit diabetischer Nephropathie verringern kann. Die Beobachtung, dass ACTH die Proteinurie bei einer Vielzahl von Glomerulopathien reduzieren kann, legt nahe, dass ACTH für die Podozytenfunktion und -lebensfähigkeit unabhängig von der Primärerkrankung wichtig sein kann. Interessanterweise bestätigen neuere Studien, dass Melanocortin-Rezeptoren in nicht-adrenalen Geweben exprimiert werden, einschließlich der zirkulierenden T- und B-Zellen und seit kurzem auch der glomerulären Podozyten. Frühere Studien, die die Wirkung von Diabetes und Insulintherapie auf die ACTH-Spiegel untersuchten, haben gemischte Ergebnisse geliefert. Es ist daher unklar, wie Podozyten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie einen funktionellen ACTH-Mangel bekommen könnten. Studien an Nebennierenrindenzellen zeigen jedoch, dass TGF-b in der Lage ist, die Expression von ACTH-Rezeptoren herunterzuregulieren. Darüber hinaus ist TGF-b in der Lage, eine ACTH-induzierte Stimulation von Melanocortin-Rezeptoren zu blockieren. Diese faszinierende Verbindung zwischen TGF-b und ACTH-Signalisierung wirft die Frage auf, ob eine gestörte Signalisierung von ACTH im Glomerulus zu Podozyten-Dysfunktion, beschleunigter Ablösung und letztendlich zu Podozyten-Apoptose führt. Darüber hinaus postulieren wir, dass eine komplexe Wechselwirkung zwischen TGF-b und ACTH-Expression im Glomerulus besteht, so dass die Wiederherstellung der ACTH-Funktion zu einer Verringerung der renalen TGF-b-Expression führt. Wir schlagen daher vor, die Wirkung steigender Dosen von exogenem ACTH auf die Raten von Albuminurie und TGF-b-Expression im Urin bei Diabetikern mit Proteinurie im nephrotischen Bereich zu untersuchen. Zusätzlich zu TGF-b werden wir untersuchen, ob eine ähnliche Wirkung auf die 3 Hauptisoformen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors, VEGF120, 164 und 180, auftritt. Wir werden auch die Dauer der Wirkung bestimmen und ob sie mit der ACE/ARB-Therapiehemmung additiv ist.