Адренокортикотропный гормон (АКТГ) Лечение протеинурии нефротического диапазона при диабетической нефропатии (NRDN) (ACTH-NRDN)

Сахарный диабет является серьезной и растущей проблемой здравоохранения в Соединенных Штатах и ​​других развитых странах. Несмотря на повышение осведомленности общественности, осложнения со стороны органов-мишеней, включая диабетическую нефропатию и коронарную атеросклеротическую болезнь сердца, продолжают расти на 5-10% в год. В то время как улучшение контроля артериального давления и широкое применение антагонистов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы значительно улучшили почечные исходы, по-прежнему необходима терапия, направленная на разрушение более центральных патогенетических механизмов диабетической нефропатии. Недавние наблюдения показали, что стирание отростков ножной пластинки подоцитов и ускоренный апоптоз играют центральную роль в патогенезе диабетической нефропатии. Возникающее в результате увеличение гломерулярной проницаемости приводит к протеинурии нефротического ряда и интерстициальному фиброзу из-за локального синтеза трансформирующего фактора роста b (TGF-b) и прямой токсичности почечного эпителия. Недавние исследования показали, что синтетические формы адренокортикотропного гормона (АКТГ) способны обеспечивать устойчивое снижение протеинурии при недиабетических гломерулопатиях. Более того, хотя число пациентов довольно ограничено, предварительные исследования также предполагают, что фармакологическое введение АКТГ может уменьшить протеинурию у пациентов с диабетической нефропатией. Наблюдение, что АКТГ может снижать протеинурию при различных гломерулопатиях, предполагает, что АКТГ может быть важен для функции и жизнеспособности подоцитов независимо от основного заболевания. Интересно, что недавние исследования подтверждают, что рецепторы меланокортина экспрессируются в тканях, не относящихся к надпочечникам, включая циркулирующие Т- и В-клетки, а совсем недавно — гломерулярные подоциты. Предыдущие исследования, изучавшие влияние диабета и инсулинотерапии на уровни АКТГ, дали смешанные результаты. Поэтому неясно, как подоциты у пациентов с диабетической нефропатией могут стать функционально дефицитными по АКТГ. Однако исследования клеток коры надпочечников показали, что TGF-b способен подавлять экспрессию рецепторов АКТГ. Более того, TGF-b способен блокировать АКТГ-индуцированную стимуляцию меланокортиновых рецепторов. Эта интригующая связь между передачей сигналов TGF-b и АКТГ ставит вопрос о том, приводит ли нарушение передачи сигналов АКТГ в клубочках к дисфункции подоцитов, ускоренному отслоению и, в конечном счете, к апоптозу подоцитов. Более того, мы постулируем, что в клубочках существует сложное взаимодействие между экспрессией TGF-b и АКТГ, так что восстановление функции АКТГ приведет к снижению почечной экспрессии TGF-b. Поэтому мы предлагаем изучить влияние увеличения доз экзогенного АКТГ на уровень альбуминурии и экспрессию TGF-b в моче у диабетиков с протеинурией нефротического диапазона. В дополнение к TGF-b мы изучим, возникает ли аналогичный эффект на 3 основные изоформы фактора роста эндотелия сосудов, VEGF120, 164 и 180. Мы также определим продолжительность эффекта и его аддитивность при ингибировании терапии АПФ/БРА.