Adrenokortikotropisk hormon (ACTH) behandling av nefrotisk proteinuri ved diabetisk nefropati (NRDN) (ACTH-NRDN)

Diabetes mellitus er et betydelig og økende helseproblem i USA og andre utviklede land. Til tross for økt offentlig bevissthet, fortsetter komplikasjoner av endeorganer, inkludert diabetisk nefropati og koronar aterosklerotisk hjertesykdom, å vokse med 5-10 % per år. Mens forbedringer i kontrollen av blodtrykket og den utbredte bruken av antagonister av renin-angiotensin-aldosteron-systemet har betydelig forbedret nyreresultater, er det fortsatt behov for behandlinger designet for å forstyrre de mer sentrale patogene mekanismene ved diabetisk nefropati. Nyere observasjoner har vist at utsletting av podocyttfotplateprosesser og akselerert apoptose er sentrale for patogenesen av diabetisk nefropati. Den resulterende økningen i glomerulær permeabilitet fører til proteinuri i nefrotisk område og interstitiell fibrose fra lokal syntese av transformerende vekstfaktor b (TGF-b) og direkte toksisitet til nyreepitelet. Nyere studier har vist at syntetiske former for adrenokortikotropisk hormon (ACTH) er i stand til å oppnå vedvarende reduksjoner i proteinuri ved ikke-diabetiske glomerulopatier. Mens antallet pasienter er ganske begrenset, tyder også foreløpige studier på at farmakologisk administrering av ACTH kan redusere proteinuri hos pasienter med diabetisk nefropati. Observasjonen av at ACTH kan redusere proteinuri i en rekke glomerulopatier antyder at ACTH kan være viktig for podocyttfunksjon og levedyktighet uavhengig av primærsykdommen. Interessant nok bekrefter nyere studier at melanokortinreseptorer uttrykkes i ikke-binyrevev, inkludert de sirkulerende T- og B-cellene og sist den glomerulære podocytten. Tidligere studier som undersøkte effekten av diabetes og insulinbehandling på ACTH-nivåer har gitt blandede resultater. Det er derfor uklart hvordan podocytter hos pasienter med diabetisk nefropati kan bli funksjonell mangelfull i ACTH. Imidlertid finner studier i binyrebarkceller at TGF-b er i stand til å nedregulere uttrykket av ACTH-reseptorer. Dessuten er TGF-b i stand til å blokkere en ACTH-indusert stimulering av melanokortinreseptorer. Denne spennende koblingen mellom TGF-b og ACTH-signalering reiser spørsmålet om nedsatt signalering av ACTH i glomerulus fører til podocyttdysfunksjon, akselerert løsrivelse og til slutt podocyttapoptose. Videre postulerer vi at en kompleks interaksjon mellom TGF-b og ACTH-ekspresjon eksisterer i glomerulus, slik at gjenoppretting av ACTH-funksjon vil føre til en reduksjon i nyre-TGF-b-ekspresjon. Vi foreslår derfor å studere effekten av økende doser av eksogen ACTH på hastigheter av albuminuri og urin-TGF-b-ekspresjon hos diabetikere med nefrotisk proteinuri. I tillegg til TGF-b vil vi undersøke om en lignende effekt forekommer på de 3 hovedisoformene av vaskulær endotelial vekstfaktor, VEGF120, 164 og 180. Vi vil også bestemme effektens varighet og om den er additiv med ACE/ARB-terapihemming.