Traitement par l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) de la protéinurie néphrotique dans la néphropathie diabétique (NRDN) (ACTH-NRDN)

Le diabète sucré est un problème de santé important et croissant aux États-Unis et dans d'autres pays développés. Malgré l'amélioration de la sensibilisation du public, les complications des organes cibles, y compris la néphropathie diabétique et la cardiopathie athéroscléreuse coronarienne, continuent d'augmenter de 5 à 10 % par an. Alors que les améliorations dans le contrôle de la pression artérielle et l'utilisation généralisée d'antagonistes du système rénine-angiotensine-aldostérone ont considérablement amélioré les résultats rénaux, des thérapies conçues pour perturber les mécanismes pathogènes plus centraux de la néphropathie diabétique sont toujours nécessaires. Des observations récentes ont montré que l'effacement des processus de plaque de pied des podocytes et l'apoptose accélérée sont au cœur de la pathogenèse de la néphropathie diabétique. L'augmentation de la perméabilité glomérulaire qui en résulte conduit à une protéinurie néphrotique et à une fibrose interstitielle due à la synthèse locale du facteur de croissance transformant b (TGF-b) et à une toxicité directe pour l'épithélium rénal. Des études récentes ont montré que les formes synthétiques de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) sont capables d'obtenir des réductions durables de la protéinurie dans les glomérulopathies non diabétiques. De plus, bien que le nombre de patients soit assez limité, des études préliminaires suggèrent également que l'administration pharmacologique d'ACTH peut réduire la protéinurie chez les patients atteints de néphropathie diabétique. L'observation que l'ACTH peut réduire la protéinurie dans une variété de glomérulopathies suggère que l'ACTH peut être importante pour la fonction et la viabilité des podocytes indépendamment de la maladie primaire. Fait intéressant, des études récentes confirment que les récepteurs de la mélanocortine sont exprimés dans les tissus non surrénaliens, y compris les cellules T et B circulantes et, plus récemment, le podocyte glomérulaire. Des études antérieures portant sur l'effet du diabète et de l'insulinothérapie sur les taux d'ACTH ont donné des résultats mitigés. On ne sait donc pas comment les podocytes chez les patients atteints de néphropathie diabétique pourraient devenir fonctionnellement déficients en ACTH. Cependant, des études sur les cellules corticosurrénales montrent que le TGF-b est capable de réguler à la baisse l'expression des récepteurs à l'ACTH. De plus, le TGF-b est capable de bloquer une stimulation induite par l'ACTH des récepteurs de la mélanocortine. Ce lien intrigant entre la signalisation du TGF-b et de l'ACTH soulève la question de savoir si une altération de la signalisation de l'ACTH dans le glomérule conduit à un dysfonctionnement des podocytes, à un détachement accéléré et finalement à l'apoptose des podocytes. De plus, nous postulons qu'une interaction complexe entre l'expression du TGF-b et de l'ACTH existe dans le glomérule, de sorte que la restauration de la fonction de l'ACTH conduira à une réduction de l'expression rénale du TGF-b. Nous proposons donc d'étudier l'effet de doses croissantes d'ACTH exogène sur les taux d'albuminurie et d'expression urinaire du TGF-b chez les diabétiques atteints de protéinurie néphrotique. En plus du TGF-b, nous examinerons si un effet similaire se produit sur les 3 principales isoformes du facteur de croissance endothélial vasculaire, VEGF120, 164 et 180. Nous déterminerons également la durée de l'effet et s'il est additif avec l'inhibition de la thérapie ACE/ARB.