Atatsanavir/Ritonavir and Darunavir/Ritonavir PK Tail Study

Antiretroviraalisen hoidon (ART) pitkäaikaista käyttöä ja menestystä rajoittavat monet tekijät, mukaan lukien huono hoitoon sitoutuminen ja lääke-intoleranssi. Huono sitoutuminen (puuttuvat ART-annokset) voi johtaa subterapeuttisten lääkeainepitoisuuksien saavuttamiseen plasmassa ja virologiseen epäonnistumiseen. Tätä voi myös monimutkaistaa ART-resistenssin kehittyminen, mikä vaarantaa tulevat hoitovaihtoehdot antiretroviraalisten lääkeluokkien ristiresistenssin vuoksi.

Lääketieteessä onnistuneen hoitoon sitoutumisen oletetaan tarkoittavan vähintään 80 %:n annoksista ottamista. Tämä on käsite, joka on peritty antihypertensiivisestä kirjallisuudesta ja infektioiden vastaisesta lääkemääräyksestä terapeuttisille aloille, mikä on perusperiaatteiltaan HIV-määräyksen käsite. Nykyinen HIV-infektion parantavan hoidon puuttuminen tarkoittaa, että ollakseen tehokkaita suppressiivisia hoitoja on käytettävä määräämättömän elinikäisenä. Kyky kehittää viruksen vastustuskyky tarkoittaa, että onnistunut tarttuminen vastaa paljon korkeampaa tarttumisastetta kuin 80 %. Lisäksi HIV-hoidossa onnistunut hoitoon sitoutuminen tarkoittaa myös annosten välisen maksimivälin huomioimista sekä ruokavalion rajoittamista annoksen ottohetkellä.

Ihannetapauksessa pitkän aikavälin virologisen vasteen takaamiseksi HIV-tartunnan saaneiden potilaiden tulisi ottaa ART joka päivä samaan aikaan. ART on kuitenkin elinikäinen ja annokset voidaan unohtaa tai lykätä.

Äskettäinen tutkimus vahvisti syyt siihen, miksi ihmiset jättävät ottamatta antiretroviraalisen annoksen: he unohtavat, he nukahtavat, he ovat liian kiireisiä, he ovat masentuneita, he ovat poissa kotoa ja heidän lääkkeensä saavat heidät sairaiksi (Mascolini www.thebody.com 2003).

Lääkkeen pysyvyys (lääkkeen läsnäolo havaittavissa olevalla tasolla, joka on riittävän korkea toimiakseen) plasmassa riippuu pääasiassa puoliintumisajasta. Pitkä puoliintumisaika antiretroviraaliset aineet voivat mahdollistaa unohdettujen annosten, jos ne pystyvät viivyttämään lääketason laskua subterapeuttisiin pitoisuuksiin riittävän pitkään, jotta potilas muistaa ottaa lääkkeen. Tehostetuille PI:ille on ominaista erilaiset puoliintumisajat ja siksi erilaiset kyvyt säilyä plasmassa.

Valitettavasti tiedot lääkkeen pysyvyydestä plasmassa ovat rajalliset, eikä tiedetä, voidaanko lääkeannokset unohtaa ja annostusta viivästyttää.

Siksi tämän tutkimuksen päätavoitteena on antaa tietoa mahdollisesta turvallisuudesta (virologisen epäonnistumisen ja resistenssin kehittymisen estämisessä) lykättäessä lääkeannoksia ajoittain antamalla tietoa lääkepitoisuuden laskusta annostelun lopettamisen jälkeen.

Farmakogenomisen analyysin perustelut

Farmakogenetiikka on lupaavaa HIV:n hoidossa pitkiä aikoja määrättyjen useiden antiretroviraalisten lääkehoitojen monimutkaisuuden ja mahdollisen toksisuuden vuoksi. Toistaiseksi muutamia ehdokasgeenejä on tutkittu rajoitetun määrän alleelivariantteja varten, mutta useita vahvistettuja assosiaatioita on jo ilmaantunut.

Kansanterveyden näkökulmasta, kun antiretroviraaliset lääkkeet tulevat yhä enemmän saataville rodullisesti ja etnisesti erilaisille väestöryhmille maailmanlaajuisesti, kunkin populaation geneettisten rakenteiden ymmärtäminen voi auttaa meitä ennakoimaan haittavaikutusten vaikutuksia jopa ryhmissä, jotka eivät olleet edustettuina lääkerekisteröintikokeissa.

Olemassa oleva kirjallisuus antiretroviraalisille lääkkeille altistumisen farmakogeneettisistä tekijöistä, lääkkeiden toksisuudesta sekä geneettisistä markkereista, jotka liittyvät taudin etenemisnopeuteen, korostavat viime vuosina tapahtunutta edistystä.

On kuitenkin odotettavissa, että laajemman mittakaavan kattavat genomilähestymistavat muuttavat perusteellisesti tietomaisemaa tulevaisuudessa. Lisätutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan arvioida vaikutukset pitkäaikaisiin vasteisiin antiretroviraalisille aineille.

Tästä syystä aiomme kerätä yhden verinäytteen jokaiselta osallistujalta intensiivisiin farmakokineettisiin tutkimuksiimme, kuten tähän, voidaksemme tutkia geneettisten polymorfismien välistä yhteyttä lääkeainegeeneissä (kuten sytokromi P450-isoentsyymejä koodaavissa geeneissä tai transmembraaniset kuljettajat) ja lääkealtistus. Ehdokasgeenilähestymistapaa käytetään tutkittaessa kiinnostavia lokuksia. Tämä menettely antaa mahdollisesti tärkeää tietoa geneettisistä vaikutuksista plasman lääkepitoisuuksiin ja antaa käsityksen siitä, kuinka HIV-tartunnan saaneiden potilaiden hoitoa voidaan parantaa yksilöimällä hoitoa. Näitä tutkimuksia ei käytetä geneettisille assosiaatioille, mutta niiden avulla voimme rakentaa tietokannan genotyyppi-fenotyyppi-assosiaatioista. Tulevat geneettiset tutkimukset olisi suunniteltava näiden alustavien tietojen perusteella.