Atazanavir/Ritonavir a Darunavir/Ritonavir PK ocasní studie

Dlouhodobé používání a úspěšnost antiretrovirové terapie (ART) je omezena mnoha faktory, včetně špatné adherence a intolerance léků. Špatná adherence (chybějící dávky ART) může vést k dosažení subterapeutických plazmatických koncentrací léčiva a virologickému selhání. To by také mohlo být komplikováno rozvojem rezistence vůči ART, která ohrožuje budoucí terapeutické možnosti kvůli zkřížené rezistenci v rámci tříd antiretrovirových léčiv.

V medicíně se předpokládá, že úspěšná adherence znamená užívání alespoň 80 % dávek. Jedná se o koncept, který byl zděděn z antihypertenzní literatury a antiinfekčního předepisování pro terapeutické oblasti, které se v základních principech liší od předepisování HIV. Současná absence kurativní terapie infekce HIV znamená, že aby byly supresivní terapie účinné, musí být užívány po neomezenou dobu života. Schopnost rozvoje rezistence viru znamená, že úspěšná adherence se rovná mnohem vyšší míře adherence než 80 %. Kromě toho v terapii HIV znamená úspěšná adherence také pozornost na maximální interval mezi dávkami a dietní omezení v době příjmu dávky.

V ideálním případě, aby byla zaručena dlouhodobá virologická odpověď, by pacienti infikovaní HIV měli užívat ART každý den ve stejnou dobu. ART je však celoživotní a dávky mohou být zapomenuty nebo odloženy.

Nedávný průzkum potvrdil důvody, proč lidé vynechávají své antiretrovirové dávky: zapomínají, usínají, jsou příliš zaneprázdněni, jsou v depresi, jsou mimo domov a z jejich léků je jim špatně (Mascolini www.thebody.com 2003).

Perzistence léčiva (přítomnost léčiva na detekovatelné úrovni dostatečně vysoké, aby účinkovala) v plazmě závisí hlavně na poločasu rozpadu. Antiretrovirová léčiva s dlouhým poločasem rozpadu mohou umožnit zapomenuté dávky, pokud jsou schopna oddálit pokles hladiny léčiva na subterapeutické koncentrace na dostatečně dlouhou dobu, aby si pacient vzpomněl, že si lék měl vzít. Posílené PI se vyznačují odlišnými poločasy rozpadu, a tedy i různými schopnostmi přetrvávat v plazmě.

Bohužel údaje o perzistenci léčiva v plazmě jsou omezené a není známo, zda lze zapomenout na dávky léčiva a odložit dávkování.

Hlavním cílem této studie je proto poskytnout informace o potenciální bezpečnosti (ve smyslu prevence virologického selhání a rozvoje rezistence) občasného oddálení dávek léku poskytnutím informací o poklesu koncentrace léku po ukončení podávání.

Odůvodnění farmakogenomické analýzy

Farmakogenetika je slibná v léčbě HIV kvůli složitosti a potenciální toxicitě multiantiretrovirových terapií, které jsou předepisovány na dlouhou dobu. Dosud bylo zkoumáno jen málo kandidátních genů na omezený počet alelických variant, ale již se objevila řada potvrzených asociací.

Z hlediska veřejného zdraví, protože antiretrovirová léčiva jsou stále dostupnější pro rasově a etnicky různorodé populace po celém světě, nám pochopení genetických struktur každé populace může umožnit předvídat dopad nežádoucích reakcí, a to i ve skupinách, které nebyly zastoupeny ve studiích registrace léků.

Stávající literatura o farmakogenetických determinantech expozice antiretrovirovým léčivům, toxicitě léčiv, jakož i genetických markerech spojených s rychlostí progrese onemocnění podtrhují nedávné pokroky, k nimž došlo v posledních několika letech.

Očekává se však, že rozsáhlé komplexní genomové přístupy v budoucnu hluboce změní krajinu znalostí. K posouzení důsledků dlouhodobých odpovědí na antiretrovirová léčiva jsou zapotřebí další studie.

Z tohoto důvodu plánujeme odebrat jediný vzorek krve od každého účastníka našich intenzivních farmakokinetických studií, jako je tato, abychom byli schopni prozkoumat souvislost mezi genetickými polymorfismy v genech pro dispozice léčiv (jako jsou ty, které kódují izoenzymy cytochromu P450 nebo transmembránové transportéry) a expozice léčivu. Ke zkoumání zájmových lokusů bude použit přístup kandidátního genu. Tento postup poskytne potenciálně důležité informace o genetických vlivech na koncentrace léčiva v plazmě a poskytne náhled na to, jak zlepšit léčbu pacientů infikovaných HIV pomocí individualizace terapie. Tyto studie nebudou zaměřeny na genetické asociace, ale umožní nám vybudovat databázi asociací genotyp-fenotyp. Na základě těchto předběžných údajů by bylo třeba naplánovat prospektivní genetické studie.