Atazanavir/Ritonavir en Darunavir/Ritonavir PK Tail-onderzoek

Het langdurig gebruik en succes van antiretrovirale therapie (ART) wordt beperkt door vele factoren, waaronder slechte therapietrouw en intolerantie voor geneesmiddelen. Slechte therapietrouw (ontbrekende ART-doses) kan leiden tot het bereiken van subtherapeutische geneesmiddelplasmaconcentraties en virologisch falen. Dit kan ook worden bemoeilijkt door de ontwikkeling van resistentie tegen ART, wat toekomstige therapeutische opties in gevaar brengt vanwege kruisresistentie binnen klassen van antiretrovirale geneesmiddelen.

In de geneeskunde wordt met succesvolle therapietrouw het innemen van ten minste 80% van de doses bedoeld. Dit is een concept dat is geërfd van de literatuur over antihypertensiva en het voorschrijven van anti-infectiemiddelen voor therapeutische gebieden die van die van het voorschrijven van HIV in fundamentele principes. De huidige afwezigheid van een curatieve therapie voor hiv-infectie betekent dat onderdrukkende therapieën voor onbepaalde tijd levenslang moeten worden gebruikt om effectief te zijn. Het vermogen tot ontwikkeling van resistentie van het virus betekent dat succesvolle therapietrouw gelijk staat aan een veel hogere mate van therapietrouw dan 80%. Bovendien betekent succesvolle therapietrouw bij hiv-therapie ook aandacht voor een maximaal interval tussen doses en een dieetbeperking op het moment van dosisinname.

Idealiter zouden HIV-geïnfecteerde patiënten, om een ​​langdurige virologische respons te garanderen, hun ART elke dag op hetzelfde tijdstip moeten innemen. ART is echter voor het leven en doses kunnen worden vergeten of uitgesteld.

Een recent onderzoek bevestigde de redenen waarom mensen hun antiretrovirale doses missen: ze vergeten, ze vallen in slaap, ze hebben het te druk, ze zijn depressief, ze zijn niet thuis en ze worden ziek van hun medicijnen (Mascolini www.thebody.com 2003).

De persistentie van het geneesmiddel (de aanwezigheid van een geneesmiddel op een detecteerbaar niveau dat hoog genoeg is om te werken) in plasma hangt voornamelijk af van de halfwaardetijd. Antiretrovirale middelen met een lange halfwaardetijd kunnen vergeten doses mogelijk maken, als ze de daling van het geneesmiddelniveau tot subtherapeutische concentraties lang genoeg kunnen vertragen zodat de patiënt eraan denkt het geneesmiddel in te nemen. Boosted PI wordt gekenmerkt door verschillende halfwaardetijden en daarom verschillende mogelijkheden om in plasma te blijven bestaan.

Helaas zijn de gegevens over de persistentie van geneesmiddelen in plasma beperkt en is het onbekend of doseringen van geneesmiddelen kunnen worden vergeten en de dosering kan worden uitgesteld.

Daarom is het belangrijkste doel van deze studie om informatie te verschaffen over de mogelijke veiligheid (in termen van het voorkomen van virologisch falen en de ontwikkeling van resistentie) van het af en toe uitstellen van de geneesmiddeldosering door informatie te verstrekken over de afname van de geneesmiddelconcentratie nadat de dosering is gestopt.

Rationale voor farmacogenomische analyse

Farmacogenetica is veelbelovend bij de behandeling van hiv vanwege de complexiteit en potentiële toxiciteit van therapieën met meerdere antiretrovirale geneesmiddelen die gedurende lange perioden worden voorgeschreven. Tot nu toe zijn voor een beperkt aantal allelische varianten weinig kandidaat-genen onderzocht, maar er zijn al een aantal bevestigde associaties naar voren gekomen.

Vanuit het oogpunt van de volksgezondheid, aangezien antiretrovirale medicijnen steeds meer beschikbaar komen voor raciaal en etnisch diverse bevolkingsgroepen over de hele wereld, kan het begrijpen van de genetische structuren van elke populatie ons in staat stellen om te anticiperen op de impact van nadelige reacties, zelfs in groepen die niet vertegenwoordigd waren in geneesmiddelenregistratieonderzoeken.

De bestaande literatuur over farmacogenetische determinanten van blootstelling aan antiretrovirale geneesmiddelen, geneesmiddeltoxiciteit, evenals genetische markers die verband houden met de snelheid van ziekteprogressie onderstrepen de recente vorderingen die de afgelopen jaren hebben plaatsgevonden.

Er wordt echter verwacht dat uitgebreidere uitgebreide genoombenaderingen het kennislandschap in de toekomst ingrijpend zullen veranderen. Aanvullende studies zijn nodig om de implicaties voor langetermijnreacties op antiretrovirale middelen te beoordelen.

Om deze reden zijn we van plan om van elke deelnemer aan onze intensieve farmacokinetische studies, zoals deze, één enkel bloedmonster te nemen om de associatie tussen genetische polymorfismen in geneeskrachtige werkingsgenen (zoals die coderen voor cytochroom P450 iso-enzymen) te kunnen onderzoeken of transmembraantransporters) en blootstelling aan geneesmiddelen. Een kandidaat-genbenadering zal worden gebruikt om loci van belang te onderzoeken. Deze procedure zal mogelijk belangrijke informatie opleveren over genetische invloeden op plasmaconcentraties van geneesmiddelen en inzicht geven in hoe de behandeling van hiv-geïnfecteerde patiënten kan worden verbeterd door de therapie op maat te maken. Deze studies zullen niet gericht zijn op genetische associaties, maar zullen ons in staat stellen een database van genotype-fenotype-associaties op te bouwen. Op basis van deze voorlopige gegevens zouden prospectieve genetische studies moeten worden gepland.