Atazanavir/Ritonavir och Darunavir/Ritonavir PK svansstudie

Den långvariga användningen av och framgången för antiretroviral terapi (ART) begränsas av många faktorer, inklusive dålig vidhäftning och läkemedelsintolerans. Dålig vidhäftning (saknade ART-doser) kan leda till att subterapeutiska plasmakoncentrationer av läkemedel och virologiskt misslyckande uppnås. Detta kan också kompliceras av utvecklingen av resistens mot ART som äventyrar framtida terapeutiska alternativ på grund av korsresistens inom antiretrovirala läkemedelsklasser.

Inom medicin antas framgångsrik vidhäftning innebära att man tar minst 80 % av doserna. Detta är ett koncept, som har ärvts från den antihypertensiva litteraturen och anti-infektionsförskrivning för terapeutiska områden som från HIV-förskrivning i grundläggande principer. Den nuvarande frånvaron av en botande terapi för HIV-infektion innebär att för att vara effektiva måste undertryckande terapier tas på obestämd livslång basis. Förmågan att utveckla resistens hos viruset innebär att framgångsrik vidhäftning motsvarar en mycket högre vidhäftningsgrad än 80 %. Vidare, i HIV-terapi, innebär framgångsrik efterlevnad också uppmärksamhet på ett maximalt intervall mellan doserna samt dietrestriktioner vid tidpunkten för dosintag.

För att garantera ett virologiskt svar på lång sikt bör HIV-infekterade patienter helst ta sin ART varje dag vid samma tidpunkt. ART är dock för livet och doser kan glömmas bort eller försenas.

En nyligen genomförd undersökning bekräftade orsakerna till att människor missar sina antiretrovirala doser: de glömmer, de somnar, de är för upptagna, de är deprimerade, de är borta från hemmet och deras mediciner gör dem sjuka (Mascolini www.thebody.com 2003).

Läkemedelspersistens (närvaron av läkemedel på en detekterbar nivå som är tillräckligt hög för att fungera) i plasma beror huvudsakligen på halveringstiden. Antiretrovirala medel med lång halveringstid kan tillåta glömda doser, om de kan fördröja nedgången av läkemedelsnivån till subterapeutiska koncentrationer tillräckligt länge för att patienten ska komma ihåg att ta läkemedlet. Förstärkt PI kännetecknas av olika halveringstider och därför olika förmåga att kvarstå i plasma.

Tyvärr är data om läkemedelspersistens i plasma begränsade och om läkemedelsdoser kan glömmas bort och dosering försenas är okänt.

Därför är huvudsyftet med denna studie att tillhandahålla information om den potentiella säkerheten (i termer av att förebygga virologiskt misslyckande och utveckling av resistens) av att skjuta upp läkemedelsdoser ibland genom att tillhandahålla information om minskningen av läkemedelskoncentrationen efter att doseringen har upphört.

Skäl för farmakogenomisk analys

Farmakogenetiken är lovande inom HIV-behandling på grund av komplexiteten och den potentiella toxiciteten hos multi-antiretrovirala läkemedelsterapier som ordineras under långa perioder. Hittills har få kandidatgener undersökts för ett begränsat antal allelvarianter, men ett antal bekräftade associationer har redan dykt upp.

Ur ett folkhälsoperspektiv, eftersom antiretrovirala läkemedel blir alltmer tillgängliga för rasmässigt och etniskt olika befolkningar över hela världen, kan en förståelse av de genetiska strukturerna för varje population göra det möjligt för oss att förutse effekten av negativa reaktioner, även i grupper som inte var representerade i läkemedelsregistreringsförsök.

Den befintliga litteraturen om farmakogenetiska bestämningsfaktorer för antiretroviral läkemedelsexponering, läkemedelstoxicitet, såväl som genetiska markörer associerade med hastigheten för sjukdomsprogression understryker de senaste framstegen som skett under de senaste åren.

Det förväntas dock att mer omfattande genommetoder kommer att förändra kunskapslandskapet på djupet i framtiden. Ytterligare studier behövs för att bedöma konsekvenserna för långtidssvar på antiretrovirala medel.

Av denna anledning planerar vi att samla in ett enda blodprov från varje deltagare i våra intensiva farmakokinetiska studier, som denna, för att kunna undersöka sambandet mellan genetiska polymorfismer i läkemedelsdispositionsgener (som de som kodar för cytokrom P450 isoenzymer eller transmembrantransportörer) och läkemedelsexponering. En kandidatgenmetod kommer att användas för att undersöka intressanta platser. Denna procedur kommer att ge potentiellt viktig information om genetisk påverkan på plasmakoncentrationer av läkemedel och ge insikt i hur man kan förbättra behandlingen av HIV-infekterade patienter genom att individualisera behandlingen. Dessa studier kommer inte att drivas för genetiska associationer men kommer att göra det möjligt för oss att bygga upp en databas av genotyp-fenotypföreningar. Prospektiva genetiska studier skulle behöva planeras baserat på dessa preliminära data.