Estudio de cola de farmacocinética de atazanavir/ritonavir y darunavir/ritonavir

El uso a largo plazo y el éxito de la terapia antirretroviral (TAR) se ven limitados por muchos factores, entre ellos el cumplimiento deficiente y la intolerancia a los medicamentos. La mala adherencia (falta de dosis de TAR) puede conducir al logro de concentraciones plasmáticas subterapéuticas del fármaco y al fracaso virológico. Esto también podría complicarse por el desarrollo de resistencia al TAR que compromete las opciones terapéuticas futuras debido a la resistencia cruzada dentro de las clases de medicamentos antirretrovirales.

En medicina, se supone que la adherencia exitosa significa tomar al menos el 80% de las dosis. Este es un concepto que ha sido heredado de la literatura antihipertensiva y la prescripción de antiinfecciosos para áreas terapéuticas que de la prescripción del VIH en principios fundamentales. La ausencia actual de una terapia curativa para la infección por VIH significa que, para que sean eficaces, las terapias supresoras deben tomarse de forma indefinida durante toda la vida. La capacidad de desarrollo de resistencia del virus significa que la adherencia exitosa equivale a una tasa de adherencia muy superior al 80%. Además, en la terapia del VIH, la adherencia exitosa también significa prestar atención a un intervalo máximo entre las dosis, así como a la restricción dietética en el momento de la ingesta de la dosis.

Idealmente, para garantizar una respuesta virológica a largo plazo, los pacientes infectados por el VIH deben tomar su TAR todos los días a la misma hora. Sin embargo, el TAR es de por vida y las dosis pueden olvidarse o retrasarse.

Una encuesta reciente confirmó las razones por las que las personas olvidan sus dosis antirretrovirales: se olvidan, se quedan dormidos, están demasiado ocupados, están deprimidos, están fuera de casa y sus medicamentos los enferman (Mascolini www.thebody.com 2003).

La persistencia del fármaco (la presencia del fármaco en un nivel detectable lo suficientemente alto como para funcionar) en el plasma depende principalmente de la vida media. Los agentes antirretrovirales de vida media larga pueden permitir que se olviden las dosis, si son capaces de retrasar la disminución del nivel del fármaco a concentraciones subterapéuticas durante el tiempo suficiente para que el paciente recuerde tomar el fármaco. Los IP potenciados se caracterizan por diferentes vidas medias y, por lo tanto, diferentes capacidades para persistir en el plasma.

Desafortunadamente, los datos sobre la persistencia del fármaco en el plasma son limitados y se desconoce si las dosis del fármaco pueden olvidarse y retrasarse.

Por lo tanto, el objetivo principal de este estudio es proporcionar información sobre la seguridad potencial (en términos de prevención de fallas virológicas y desarrollo de resistencia) de retrasar las dosis del fármaco de vez en cuando al proporcionar información sobre la disminución en la concentración del fármaco después de que se detiene la dosificación.

Justificación del análisis farmacogenómico

La farmacogenética es prometedora en el tratamiento del VIH debido a la complejidad y la toxicidad potencial de las terapias con medicamentos antirretrovirales múltiples que se prescriben durante períodos prolongados. Hasta el momento, se han examinado pocos genes candidatos para un número limitado de variantes alélicas, pero ya han surgido varias asociaciones confirmadas.

Desde una perspectiva de salud pública, a medida que los medicamentos antirretrovirales están cada vez más disponibles para poblaciones racial y étnicamente diversas en todo el mundo, comprender las estructuras genéticas de cada población puede permitirnos anticipar el impacto de las respuestas adversas, incluso en grupos que no estuvieron representados en los ensayos de registro de medicamentos.

La literatura existente sobre los determinantes farmacogenéticos de la exposición a los fármacos antirretrovirales, la toxicidad de los fármacos, así como los marcadores genéticos asociados con la tasa de progresión de la enfermedad subrayan los avances recientes ocurridos en los últimos años.

Sin embargo, se espera que los enfoques genómicos integrales a mayor escala cambien profundamente el panorama del conocimiento en el futuro. Se necesitan estudios adicionales para evaluar las implicaciones para las respuestas a largo plazo a los agentes antirretrovirales.

Por esta razón, planeamos recolectar una sola muestra de sangre de cada participante en nuestros estudios farmacocinéticos intensivos, como este, para poder investigar la asociación entre polimorfismos genéticos en genes de disposición de fármacos (como los que codifican para las isoenzimas del citocromo P450). o transportadores transmembrana) y exposición a fármacos. Se utilizará un enfoque de gen candidato para examinar los loci de interés. Este procedimiento proporcionará información potencialmente importante sobre las influencias genéticas en las concentraciones plasmáticas de fármacos y dará una idea de cómo mejorar el tratamiento de los pacientes infectados por el VIH mediante la individualización de la terapia. Estos estudios no serán potenciados para asociaciones genéticas pero nos permitirán construir una base de datos de asociaciones genotipo-fenotipo. Los estudios genéticos prospectivos deberían planificarse en base a estos datos preliminares.