Atazanavir/ritonavir og darunavir/ritonavir PK halestudie

Den langsiktige bruken av og suksessen til antiretroviral terapi (ART) er begrenset av mange faktorer, inkludert dårlig etterlevelse og legemiddelintoleranse. Dårlig adherens (manglende ART-doser) kan føre til oppnåelse av subterapeutiske plasmakonsentrasjoner av legemidler og virologisk svikt. Dette kan også kompliseres av utviklingen av resistens mot ART som kompromitterer fremtidige terapeutiske alternativer på grunn av kryssresistens innenfor antiretrovirale legemiddelklasser.

I medisin er vellykket overholdelse ment å bety å ta minst 80 % av dosene. Dette er et konsept, som har blitt arvet fra antihypertensiv litteratur og anti-infeksjonsforskrivning for terapeutiske områder som fra HIV-forskrivning i grunnleggende prinsipper. Det nåværende fraværet av en kurativ terapi for HIV-infeksjon betyr at for å være effektive, må undertrykkende terapier tas på ubestemt livslang basis. Kapasiteten for utvikling av resistens av viruset betyr at vellykket adherens tilsvarer en mye høyere adherensrate enn 80 %. Dessuten, i HIV-terapi, betyr vellykket overholdelse også oppmerksomhet til et maksimalt intervall mellom doser samt diettbegrensninger på tidspunktet for doseinntak.

Ideelt sett, for å garantere langsiktig virologisk respons, bør HIV-infiserte pasienter ta ART hver dag på samme tid. Imidlertid er ART for livet og doser kan glemmes eller forsinkes.

En fersk undersøkelse bekreftet årsakene til at folk går glipp av antiretrovirale doser: de glemmer, de sovner, de er for travle, de er deprimerte, de er borte fra hjemmet, og medisinene deres gjør dem syke (Mascolini www.thebody.com 2003).

Medikamentpersistens (tilstedeværelsen av medikament på et påvisbart nivå som er høyt nok til å virke) i plasma avhenger hovedsakelig av halveringstiden. Antiretrovirale midler med lang halveringstid kan tillate glemte doser hvis de er i stand til å forsinke nedgangen av legemiddelnivået til subterapeutiske konsentrasjoner lenge nok til at pasienten husker å ta legemidlet. Forsterket PI er preget av forskjellige halveringstider, og derfor forskjellige evner til å vedvare i plasma.

Dessverre er data om legemiddelpersistens i plasma begrenset, og hvorvidt legemiddeldoser kan glemmes og dosering forsinkes er ukjent.

Derfor er hovedmålet med denne studien å gi informasjon om den potensielle sikkerheten (med hensyn til å forhindre virologisk svikt og utvikling av resistens) ved å forsinke legemiddeldoser av og til ved å gi informasjon om nedgangen i legemiddelkonsentrasjonen etter at doseringen er stoppet.

Begrunnelse for farmakogenomisk analyse

Farmakogenetikk lover i HIV-behandling på grunn av kompleksiteten og den potensielle toksisiteten til multi-antiretrovirale legemiddelbehandlinger som er foreskrevet for lange perioder. Så langt har få kandidatgener blitt undersøkt for et begrenset antall allelvarianter, men en rekke bekreftede assosiasjoner har allerede dukket opp.

Fra et folkehelseperspektiv, ettersom antiretrovirale medisiner blir stadig mer tilgjengelige for rasemessige og etnisk mangfoldige populasjoner over hele verden, kan forståelsen av de genetiske strukturene til hver populasjon tillate oss å forutse virkningen av uønskede reaksjoner, selv i grupper som ikke var representert i legemiddelregistreringsforsøk.

Den eksisterende litteraturen om farmakogenetiske determinanter for antiretroviral medikamenteksponering, legemiddeltoksisitet, samt genetiske markører assosiert med hastigheten på sykdomsprogresjon understreker de siste fremskrittene som har skjedd de siste årene.

Imidlertid forventes det at større omfattende genomtilnærminger vil endre kunnskapslandskapet i fremtiden. Ytterligere studier er nødvendig for å vurdere implikasjonene for langsiktige responser på antiretrovirale midler.

Av denne grunn planlegger vi å samle en enkelt blodprøve fra hver deltaker i våre intensive farmakokinetiske studier, slik som denne, for å kunne undersøke sammenhengen mellom genetiske polymorfismer i gener for legemiddeldisponering (som de som koder for cytokrom P450 isoenzymer). eller transmembrane transportører) og medikamenteksponering. En kandidatgentilnærming vil bli brukt for å undersøke loki av interesse. Denne prosedyren vil gi potensielt viktig informasjon om genetisk påvirkning på plasmamedisinkonsentrasjoner og gi innsikt i hvordan man kan forbedre behandlingen av HIV-infiserte pasienter ved å individualisere behandlingen. Disse studiene vil ikke være drevet for genetiske assosiasjoner, men vil gjøre oss i stand til å bygge en database med genotype-fenotype assosiasjoner. Prospektive genetiske studier må planlegges basert på disse foreløpige dataene.