Atazanavir/ritonavir og darunavir/ritonavir PK hale undersøgelse

Den langsigtede brug af og succes med antiretroviral terapi (ART) er begrænset af mange faktorer, herunder dårlig adhærens og lægemiddelintolerance. Dårlig adhærens (manglende ART-doser) kan føre til opnåelse af subterapeutiske lægemiddelplasmakoncentrationer og virologisk svigt. Dette kan også kompliceres af udviklingen af ​​resistens over for ART, som kompromitterer fremtidige terapeutiske muligheder på grund af krydsresistens inden for antiretrovirale lægemiddelklasser.

Inden for medicin formodes vellykket overholdelse at betyde, at man tager mindst 80% af doserne. Dette er et koncept, som er nedarvet fra den antihypertensive litteratur og anti-infektionsordination til terapeutiske områder, som fra hiv-ordination i grundlæggende principper. Det nuværende fravær af en helbredende terapi for HIV-infektion betyder, at for at være effektive skal undertrykkende terapier tages på ubestemt livslang basis. Kapaciteten til udvikling af resistens af virussen betyder, at vellykket adhærens svarer til en meget højere adhærensrate end 80 %. Ydermere betyder vellykket overholdelse i HIV-terapi også opmærksomhed på et maksimalt interval mellem doser samt diætrestriktioner på tidspunktet for dosisindtagelse.

Ideelt set bør HIV-inficerede patienter tage deres ART hver dag på samme tid for at garantere langsigtet virologisk respons. ART er dog for livet, og doser kan glemmes eller forsinkes.

En nylig undersøgelse bekræftede årsagerne til, at folk går glip af deres antiretrovirale doser: de glemmer, de falder i søvn, de har for travlt, de er deprimerede, de er væk hjemmefra, og deres medicin gør dem syge (Mascolini www.thebody.com 2003).

Lægemiddelpersistens (tilstedeværelsen af ​​lægemiddel på et detekterbart niveau, der er højt nok til at virke) i plasma afhænger hovedsageligt af halveringstiden. Antiretrovirale midler med lang halveringstid kan tillade glemte doser, hvis de er i stand til at forsinke faldet af lægemiddelniveauet til subterapeutiske koncentrationer længe nok til, at patienten husker at tage lægemidlet. Forstærket PI er karakteriseret ved forskellige halveringstider og derfor forskellige evner til at vare ved i plasma.

Desværre er data om lægemiddelpersistens i plasma begrænsede, og hvorvidt lægemiddeldoser kan glemmes og dosering forsinkes er ukendt.

Derfor er hovedformålet med denne undersøgelse at give information om den potentielle sikkerhed (i form af forebyggelse af virologisk svigt og udvikling af resistens) ved at forsinke lægemiddeldoser lejlighedsvis ved at give information om faldet i lægemiddelkoncentrationen, efter at doseringen er stoppet.

Begrundelse for farmakogenomisk analyse

Farmakogenetik lover i HIV-behandling på grund af kompleksiteten og den potentielle toksicitet af multi-antiretrovirale lægemiddelterapier, der er ordineret i lange perioder. Indtil videre er få kandidatgener blevet undersøgt for et begrænset antal allelvarianter, men en række bekræftede associationer er allerede dukket op.

Fra et folkesundhedsperspektiv, efterhånden som antiretroviral medicin bliver mere og mere tilgængelig for racemæssigt og etnisk forskelligartede befolkninger over hele verden, kan forståelsen af ​​de genetiske strukturer i hver befolkning give os mulighed for at forudse virkningen af ​​negative reaktioner, selv i grupper, der ikke var repræsenteret i lægemiddelregistreringsforsøg.

Den eksisterende litteratur om farmakogenetiske determinanter for antiretroviral lægemiddeleksponering, lægemiddeltoksicitet samt genetiske markører forbundet med hastigheden af ​​sygdomsprogression understreger de seneste fremskridt, der er sket i de sidste par år.

Det forventes dog, at større omfattende genom-tilgange vil ændre videnlandskabet dybt i fremtiden. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at vurdere implikationerne for langsigtede reaktioner på antiretrovirale midler.

Af denne grund planlægger vi at indsamle en enkelt blodprøve fra hver deltager i vores intensive farmakokinetiske undersøgelser, såsom denne, for at være i stand til at undersøge sammenhængen mellem genetiske polymorfier i lægemiddeldispositionsgener (såsom dem, der koder for cytokrom P450 isoenzymer eller transmembrane transportører) og lægemiddeleksponering. En kandidatgentilgang vil blive brugt til at undersøge loci af interesse. Denne procedure vil give potentielt vigtig information om genetisk påvirkning af plasma-lægemiddelkoncentrationer og give indsigt i, hvordan man kan forbedre behandlingen af ​​HIV-inficerede patienter ved at individualisere behandlingen. Disse undersøgelser vil ikke være drevet af genetiske associationer, men vil gøre os i stand til at opbygge en database af genotype-fænotype associationer. Prospektive genetiske undersøgelser vil skulle planlægges baseret på disse foreløbige data.