Atazanavir/Ritonavir e Darunavir/Ritonavir PK Tail Study

L'uso a lungo termine e il successo della terapia antiretrovirale (ART) è limitato da molti fattori tra cui la scarsa aderenza e l'intolleranza ai farmaci. Una scarsa aderenza (dosi ART mancanti) può portare al raggiungimento di concentrazioni plasmatiche subterapeutiche del farmaco e al fallimento virologico. Ciò potrebbe anche essere complicato dallo sviluppo della resistenza all'ART che compromette le future opzioni terapeutiche a causa della resistenza incrociata all'interno delle classi di farmaci antiretrovirali.

In medicina, l'adesione di successo dovrebbe significare l'assunzione di almeno l'80% delle dosi. Questo è un concetto, che è stato ereditato dalla letteratura antipertensiva e dalla prescrizione di antinfettivi per aree terapeutiche che da quella della prescrizione dell'HIV nei principi fondamentali. L'attuale assenza di una terapia curativa per l'infezione da HIV significa che, per essere efficaci, le terapie soppressive devono essere assunte a tempo indeterminato per tutta la vita. La capacità di sviluppo della resistenza del virus significa che l'adesione di successo equivale a un tasso di adesione molto più elevato dell'80%. Inoltre, nella terapia per l'HIV, il successo dell'aderenza significa anche attenzione a un intervallo massimo tra le dosi e restrizioni dietetiche al momento dell'assunzione della dose.

Idealmente, per garantire una risposta virologica a lungo termine, i pazienti con infezione da HIV dovrebbero assumere la loro ART ogni giorno alla stessa ora. Tuttavia, l'ART è per tutta la vita e le dosi possono essere dimenticate o ritardate.

Un recente sondaggio ha confermato i motivi per cui le persone dimenticano le dosi antiretrovirali: dimenticano, si addormentano, sono troppo impegnate, sono depresse, sono fuori casa e le loro medicine le fanno star male (Mascolini www.thebody.com 2003).

La persistenza del farmaco (la presenza di un farmaco a un livello rilevabile abbastanza alto da funzionare) nel plasma dipende principalmente dall'emivita. Gli agenti antiretrovirali a lunga emivita possono consentire dosi dimenticate, se sono in grado di ritardare il declino del livello del farmaco a concentrazioni sub-terapeutiche abbastanza a lungo da permettere al paziente di ricordarsi di assumere il farmaco. I PI potenziati sono caratterizzati da diverse emivite e quindi diverse capacità di persistere nel plasma.

Sfortunatamente, i dati sulla persistenza del farmaco nel plasma sono limitati e non è noto se le dosi del farmaco possano essere dimenticate e la somministrazione ritardata.

Pertanto, l'obiettivo principale di questo studio è fornire informazioni sulla potenziale sicurezza (in termini di prevenzione del fallimento virologico e dello sviluppo di resistenza) del ritardare occasionalmente le dosi del farmaco fornendo informazioni sul calo della concentrazione del farmaco dopo l'interruzione della somministrazione.

Razionale per l'analisi farmacogenomica

La farmacogenetica è promettente nel trattamento dell'HIV a causa della complessità e della potenziale tossicità delle terapie farmacologiche multiantiretrovirali prescritte per lunghi periodi. Finora sono stati esaminati pochi geni candidati per un numero limitato di varianti alleliche, ma sono già emerse numerose associazioni confermate.

Dal punto di vista della salute pubblica, poiché i farmaci antiretrovirali diventano sempre più disponibili per popolazioni di tutto il mondo diverse per razza ed etnia, la comprensione delle strutture genetiche di ciascuna popolazione può consentirci di anticipare l'impatto delle risposte avverse, anche in gruppi che non erano rappresentati negli studi di registrazione dei farmaci.

La letteratura esistente sui determinanti farmacogenetici dell'esposizione ai farmaci antiretrovirali, sulla tossicità dei farmaci, nonché sui marcatori genetici associati al tasso di progressione della malattia, sottolineano i recenti progressi avvenuti negli ultimi anni.

Tuttavia, si prevede che approcci genomici completi su larga scala cambieranno profondamente il panorama della conoscenza in futuro. Sono necessari ulteriori studi per valutare le implicazioni per le risposte a lungo termine agli agenti antiretrovirali.

Per questo motivo abbiamo in programma di raccogliere un singolo campione di sangue da ciascun partecipante ai nostri studi intensivi di farmacocinetica, come questo, al fine di poter indagare l'associazione tra polimorfismi genetici nei geni di predisposizione ai farmaci (come quelli che codificano per gli isoenzimi del citocromo P450 o trasportatori transmembrana) ed esposizione ai farmaci. Un approccio genico candidato sarà utilizzato per esaminare i loci di interesse. Questa procedura fornirà informazioni potenzialmente importanti sulle influenze genetiche sulle concentrazioni plasmatiche dei farmaci e fornirà informazioni su come migliorare la gestione dei pazienti con infezione da HIV personalizzando la terapia. Questi studi non saranno alimentati per associazioni genetiche ma ci permetteranno di costruire un database di associazioni genotipo-fenotipo. Dovrebbero essere pianificati studi genetici prospettici sulla base di questi dati preliminari.